Werkzaamheid en veiligheid van RPH-104 voor oplossing en preventie van terugkerende aanvallen bij volwassen proefpersonen met familiale mediterrane koorts met weerstand tegen of intolerantie voor colchicine

Inclusiecriteria:

• Aanwezigheid van vrijwillig ondertekend en gedateerd Informed Consent Form (ICF) om deel te nemen aan dit onderzoek. Geïnformeerde toestemming impliceert het vermogen van de proefpersoon, volgens de redelijke mening van de onderzoeker, om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en een vrijwillige beslissing te nemen;
• Geverifieerde diagnose van familiale mediterrane koorts (FMF) op basis van diagnostische criteria van Tel HaShomer (Pras M., 1998) of de criteria ontwikkeld door de Eurofever/PRINTO-expertgroep (2019);
• Aanwezigheid van ten minste één mutatie in het mediterrane-koortsgen (MEFV) exon 10 (resultaten van eerder uitgevoerde studie kunnen op elk moment worden verstrekt of een respectieve test moet tijdens de screening worden uitgevoerd);
• Aanwezigheid (bij aanvang van de screening) van gegevens over de geschiedenis van ten minste één (gemiddeld) ziekteaanval per maand gedurende de laatste 3 maanden (Ozen et al., 2020);

• Aanwezigheid van ten minste één van de hieronder genoemde (bij aanvang van de screening) gedocumenteerde gegevens die bevestigen:

  • weerstand tegen colchicine bij de maximaal verdraagbare therapeutische dosis (tot 3 mg/dag) bevestigd door minstens één maandelijkse aanval (gemiddeld) ondanks de voorgeschreven therapie gedurende minstens 3 laatste maanden. De toediening van colchicine zal worden voortgezet met een stabiele dosis als deze niet gepaard gaat met onaanvaardbare bijwerkingen;
  • intolerantie voor therapeutische of subtherapeutische doses colchicine (onaanvaardbare bijwerkingen); De dosis colchicine moet gedurende ten minste 5 dagen stabiel zijn voordat de patiënt in het onderzoek wordt opgenomen (vóór aanvang van de screening).
• Vermogen en bereidheid van de proefpersoon, volgens het redelijke oordeel van de Onderzoeker, om de onderzoekslocatie bij alle geplande bezoeken bij te wonen, de onderzoeksprocedures te ondergaan en de protocolvereisten te volgen, inclusief SC-injecties door gekwalificeerd locatiepersoneel;
• Toestemming van vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen met een fysiologisch potentieel om zwanger te worden (behalve degenen bij wie de menstruatie volledig is beëindigd, achteraf te bepalen na 12 maanden natuurlijke amenorroe, d.w.z. amenorroe met relevante klinische status, b.v. geschikte leeftijd) om gedurende het hele onderzoek zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de screening (ondertekend ICF) en gedurende ten minste 8 weken na voltooiing van de onderzoeksbehandeling (stopzetting); en negatieve zwangerschapstest (serumtest voor humaan choriongonadotrofine (HCG)).

OF Toestemming van de seksueel actieve mannelijke proefpersonen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de screening (ondertekende ICF) en gedurende ten minste 8 weken na voltooiing van de studiebehandeling (stopzetting).

Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt als volgt gedefinieerd:

• volledige onthouding: als het overeenkomt met de geprefereerde en conventionele levensstijl van het vrouwelijke onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische methode, postovulatiemethode) en onderbroken coïtus worden niet als aanvaardbare anticonceptiemethoden beschouwd;
• vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met/zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ten minste 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. In het geval van ovariëctomie dient alleen de reproductieve status van de vrouw te worden geverifieerd door aanvullende hormonale tests;
• mannelijke sterilisatie (met gedocumenteerde afwezigheid van sperma in ejaculaat na vasectomie) ten minste 6 maanden voor screening. Een gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn van de deelnemende vrouwelijke proefpersoon;

• combinatie van twee van de volgende methoden (a+b of a+c of b+c):

  а) orale, injectie- of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva; in het geval van orale anticonceptiva dienen de vrouwelijke proefpersonen gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling hetzelfde product toe te dienen;

  b) spiraaltje of anticonceptiesysteem;

  с) barrièremethoden: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal kapje / vaginale fornixkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

  • Aanwezigheid van actieve FMF-aanval bij Bezoek 1 (Dag 0) die niet langer duurt dan 2 dagen vóór Bezoek 1, gedefinieerd als gelijktijdige ontwikkeling van klinische en serologische tekenen van de aanval, waaronder:
• Physician Global Assessment (PGA)-score ≥ 2 uitgaande van milde, matige of ernstige activiteit van de ziekte (d.w.z. klinische symptomen), en
• CRP-niveau > 10 mg/L (d.w.z. serologische verschijnselen).

Uitsluitingscriteria:

• Overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct (RPH-104) en/of de componenten/hulpstoffen.
• Toediening van levende (verzwakte) vaccins minder dan 3 maanden voorafgaand aan dag 0 (start van de behandeling) en/of noodzaak om een ​​dergelijk vaccin te gebruiken binnen 3 maanden na voltooiing van de behandeling met het onderzoeksproduct RPH-104 (stopzetting). Levende verzwakte vaccins omvatten virale vaccins tegen: mazelen, rubella, parotitis, varicella, rotavirus, influenza (als neusspray), gele koorts, poliomyelitis (oraal poliovaccin); tuberculosevaccin (BCG), tyfus (oraal tyfusvaccin) en kampkoorts (epidemisch tyfusvaccin). Immunocompetente gezinsleden dienen te weigeren oraal poliovaccin te gebruiken zolang de proefpersoon aan het onderzoek deelneemt.

• Aandoeningen of tekenen die volgens de onderzoeker wijzen op een verminderde (verminderde) immuunrespons en/of het risico op immunomodulerende therapie aanzienlijk verhogen, waaronder (maar niet beperkt tot):

  • actieve bacteriële, schimmel-, virale of protozoaire infectie bij aanvang van de screening;
  • opportunistische infecties en/of Kaposi-sarcoom bij aanvang van de screeningsperiode;
  • chronische bacteriële, schimmel- of virale infectie waarvoor systemische therapie met parenterale producten nodig is bij aanvang van de hoofdscreening;
  • menselijke immunodeficiëntie (HIV), hepatitis B (HBV) of C (HCV) virale infecties;

• Actieve tuberculose (tbc) in de voorgeschiedenis of risicofactoren of tekenen die wijzen op een actieve of latente infectie met M. Tuberculosis, waaronder (niet beperkt tot) het volgende:

  • leven in specifieke omstandigheden die het risico op contact met tuberculose verhogen, zoals detentiecentra, in drukke gebieden van personen zonder vaste verblijfplaats, enz. in het laatste jaar vóór de hoofdbehandelingsperiode;
  • werken in een medische instelling met onbeschermd contact met personen met een hoog risico op tuberculose of personen met tuberculose in het laatste jaar tot aan de hoofdtherapieperiode;
  • nauw contact, d.w.z. opsluiting op een plaats (thuis of een andere besloten ruimte) gedurende een lange periode (enkele dagen of weken, geen minuten of uren) met een persoon met actieve longtuberculose in het afgelopen jaar tot aan de belangrijkste therapieperiode;
  • resultaten van onderzoeken die wijzen op actieve of latente infectie met M. Tuberculosis: positieve QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB-test bij screening; X-thorax/thorax-CT-bevindingen ter bevestiging van longtuberculose tijdens screening.
• Alle andere relevante bijkomende ziekten (cardiovasculaire, zenuw-, endocriene, urinaire, gastro-intestinale, leveraandoeningen, stollingsstoornissen, andere auto-immuunziekten, enz.) of aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname aan of het welzijn van de proefpersoon in de bestuderen en/of de beoordeling van de studieresultaten vertekenen.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie of noodzaak van transplantatie bij aanvang van de screening.
• Alle maligniteiten tijdens de screeningperiode of gedurende 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van niet-gemetastaseerde basaalcel- en plaveiselcelkanker na totale resectie of in situ carcinoom van elk type na totale resectie.
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Geschiedenis van misbruik van alcohol of psychoactieve middelen volgens de evaluatie van de onderzoeker.
• Ernstig nierfalen: creatinineklaring (ClCr) berekend met de formule van Cockcroft-Gault < 30 ml/min.

• Voorafgaande therapie met:

  • rilonacept - minder dan 6 weken voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek;
  • canakinumab - minder dan 12 weken voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek;
  • anakinra - minder dan 72 uur voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek;
  • rituximab - minder dan 24 weken voorafgaand aan Dag 0;
  • tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), IL-6-remmers en andere biologische middelen - minder dan 6 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek;
  • immunosuppressieve geneesmiddelen (azathioprine, leflunomide, dapson, cyclosporine, mycofenolaatmofetil, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurine methotrexaat, enz.) - minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek. In het geval van toediening van leflunomide moet de voltooiing van een eliminatiekuur met colestyramine worden gedocumenteerd;
  • intraveneuze (IV) immunoglobuline (Ig) - minder dan 8 weken voorafgaand aan Dag 0;
  • gebruik van een andere biologische stof minder dan 5 halfwaardetijden voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek;
  • IV toediening van glucocorticoïden minder dan 1 week (sinds het einde van de behandeling) voorafgaand aan dag 0 van het onderzoek;
  • intramusculaire, intra-articulaire of peri-articulaire toediening van glucocorticoïden minder dan 4 weken voorafgaand aan Dag 0;
  • systemische therapie met orale glucocorticoïden in doses > 0,2 mg/kg/dag overeenkomend met de dosis prednisolon op dag 0;
  • veranderingen in de dosis/het doseringsregime van glucocorticoïden binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.

• Een van de afwijkingen in de onderstaande laboratoriumtests:

  • absoluut aantal neutrofielen < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Aantal witte bloedcellen (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • aantal bloedplaatjes < 100 ^9/L (<100000/mm^3 of <100000×10^6/L),
  • alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaattransaminase (AST) ≥ 2 x bovengrens van normaal (ULN) als bij de screening ALT, AST ≥ 2 x ULN maar < 3 ULN, mag de test worden herhaald,
  • bilirubine > 1,5 x ULN (behalve gedocumenteerde gevallen van het syndroom van Gilbert).
• Gelijktijdige deelname aan andere klinische onderzoeken bij aanvang van de screening of toediening van niet-geautoriseerde (onderzoeks)producten minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór dag 0 (start van de behandeling).
• Eerdere deelname aan deze klinische studie, in geval van slagen voor de randomisatieprocedure.