Eficácia e segurança do RPH-104 para resolução e prevenção de ataques recorrentes em indivíduos adultos com febre mediterrânea familiar com resistência ou intolerância à colchicina

Critério de inclusão:

• Presença de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) voluntariamente assinado e datado para participar deste estudo. O consentimento informado implica a capacidade do sujeito, de acordo com a opinião razoável do investigador, de entender e tomar decisão voluntária sobre a assinatura do formulário de consentimento informado;
• Diagnóstico verificado de febre familiar do Mediterrâneo (FMF) com base nos critérios de diagnóstico de Tel HaShomer (Pras M., 1998) ou nos critérios desenvolvidos pelo grupo de especialistas Eurofever/PRINTO (2019);
• Presença de pelo menos uma mutação no exão 10 do gene da febre do Mediterrâneo (MEFV) (podem ser fornecidos resultados do estudo realizado anteriormente a qualquer momento ou o respetivo teste deve ser realizado durante o rastreio);
• Presença (no início da triagem) de dados sobre a história de pelo menos um (em média) ataque da doença por mês nos últimos 3 meses (Ozen et al., 2020);

• Presença de pelo menos um dos dados documentados abaixo mencionados (no início da triagem) confirmando:

  • resistência à colchicina na dose terapêutica máxima tolerável (até 3 mg/dia) confirmada por pelo menos um ataque mensal (em média) apesar da terapia especificada em pelo menos 3 últimos meses. A administração de colchicina continuará em dose estável se não estiver associada a reações adversas inaceitáveis;
  • intolerância a doses terapêuticas ou subterapêuticas de colchicina (reações adversas inaceitáveis); A dose de colchicina deve ser estável por pelo menos 5 dias antes da inclusão do paciente no estudo (antes do início da triagem).
• Capacidade e vontade do sujeito, de acordo com o razoável julgamento do Investigador, de comparecer ao local do estudo em todas as visitas agendadas, submeter-se aos procedimentos do estudo e seguir os requisitos do Protocolo, incluindo injeções SC por pessoal qualificado do local;
• Consentimento de mulheres com potencial para engravidar definido como todas as mulheres com potencial fisiológico para conceber (exceto aquelas com interrupção absoluta da menstruação a ser determinada retrospectivamente após 12 meses de amenorreia natural, ou seja, amenorreia com estado clínico relevante, por exemplo, idade apropriada) para usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo a partir da triagem (TCLE assinado) e por pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento do estudo (descontinuação); e teste de gravidez negativo (teste sérico para gonadotrofina coriônica humana (HCG)).

OU Consentimento dos indivíduos homens sexualmente ativos em usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo, começando na triagem (TCLE assinado) e por pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento do estudo (descontinuação).

Um método contraceptivo altamente eficaz é definido da seguinte forma:

• abstinência total: se corresponde ao estilo de vida preferido e convencional do sujeito feminino. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, método pós-ovulação) e coito interrompido não são considerados métodos contraceptivos aceitáveis;
• esterilização feminina: ovariectomia bilateral cirúrgica (com/sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes do início do tratamento do estudo. No caso de ovariectomia, apenas o estado reprodutivo feminino deve ser verificado por outro teste hormonal;
• esterilização masculina (com ausência documentada de esperma no ejaculado após vasectomia) pelo menos 6 meses para triagem. O parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro da mulher participante;

• combinação de dois dos seguintes métodos (a+b ou a+c ou b+c):

  a) contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados; no caso de contraceptivos orais, as mulheres devem administrar o mesmo produto por pelo menos 3 meses antes do tratamento do estudo;

  b) dispositivo intrauterino ou sistema contraceptivo;

  с) métodos de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical / fórnice vaginal) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

  • Presença de ataque ativo de FFM na Visita 1 (Dia 0) com duração não superior a 2 dias antes da Visita 1, definido como desenvolvimento simultâneo de sinais clínicos e sorológicos do ataque, incluindo:
• Pontuação da Avaliação Global do Médico (PGA) ≥ 2 supondo atividade leve, moderada ou grave da doença (ou seja, sinais clínicos) e
• Nível de PCR > 10 mg/L (i.e. sinais sorológicos).

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade ao produto do estudo (RPH-104) e/ou seus componentes/excipientes.
• Administração de vacinas vivas (atenuadas) menos de 3 meses antes do Dia 0 (início do tratamento) e/ou necessidade de usar tal vacina dentro de 3 meses após o término do tratamento com o produto do estudo RPH-104 (descontinuação). As vacinas vivas atenuadas incluem vacinas virais contra: sarampo, rubéola, parotidite, varicela, rotavírus, influenza (como spray nasal), febre amarela, poliomielite (vacina oral contra a poliomielite); vacina contra tuberculose (BCG), febre tifóide (vacina oral contra febre tifóide) e febre do acampamento (vacina contra epidemia de febre tifóide). Os membros da família imunocompetentes devem se recusar a usar a vacina oral contra a poliomielite durante a participação do sujeito no estudo.

• Condições ou sinais que, de acordo com o investigador, evidenciam resposta imune prejudicada (reduzida) e/ou aumentam significativamente o risco de terapia imunomoduladora, incluindo (mas não limitado a):

  • infecção bacteriana, fúngica, viral ou protozoária ativa no início da triagem;
  • infecções oportunistas e/ou sarcoma de Kaposi no início do período de triagem;
  • infecção bacteriana, fúngica ou viral crônica que requer terapia sistêmica com produtos parenterais no início do período principal de triagem;
  • infecções virais por imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou C (HCV);

• Tuberculose ativa (TB) na história ou fatores de risco ou sinais que evidenciem infecção ativa ou latente com M. Tuberculose incluindo (não limitado a) o seguinte:

  • vivendo em condições específicas que aumentam o risco de contato com a tuberculose, como centros de detenção, em áreas lotadas de pessoas sem residência fixa, etc. no último ano antes do período principal de tratamento;
  • trabalhar em uma instituição médica com contato desprotegido com indivíduos de alto risco para tuberculose ou com tuberculose no último ano até o período principal da terapia;
  • contato próximo, ou seja, confinamento em um local (casa ou outra área confinada) por um longo período de tempo (vários dias ou semanas, não minutos ou horas) com um indivíduo com tuberculose pulmonar ativa no último ano até o período principal da terapia;
  • resultados de exames indicando infecção ativa ou latente por M. Tuberculosis: teste QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB positivo na triagem; achados de radiografia de tórax/TC de tórax confirmando tuberculose pulmonar durante a triagem.
• Quaisquer outras doenças concomitantes relevantes (doenças cardiovasculares, nervosas, endócrinas, urinárias, gastrointestinais, hepáticas, distúrbios da coagulação, outras doenças autoimunes, etc.) ou condições que, de acordo com o julgamento do investigador, possam afetar a participação ou o bem-estar do sujeito no estudar e/ou distorcer a avaliação dos resultados do estudo.
• Histórico de transplante de órgãos ou necessidade de transplante no início da triagem.
• Quaisquer malignidades durante o período de triagem ou por 5 anos antes da triagem, exceto para células basais não metastáticas e câncer de pele de células escamosas após ressecção total ou carcinoma in situ de qualquer tipo após ressecção total.
• Gravidez ou amamentação.
• Histórico de abuso de álcool ou substâncias psicoativas de acordo com a avaliação do investigador.
• Insuficiência renal grave: depuração de creatinina (ClCr) calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault < 30 mL/min.

• Terapia prévia com:

  • rilonacept - menos de 6 semanas antes do Dia 0 do estudo;
  • canaquinumabe - menos de 12 semanas antes do Dia 0 do estudo;
  • anakinra - menos de 72 horas antes do Dia 0 do estudo;
  • rituximabe - menos de 24 semanas antes do Dia 0;
  • fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), inibidores de IL-6 e outros produtos biológicos - menos de 6 semanas ou 5 períodos de meia-vida (o que for mais longo) antes do Dia 0 do estudo;
  • drogas imunossupressoras (azatioprina, leflunomida, dapsona, ciclosporina, micofenolato de mofetil, tacrolimus, sirolimus, metotrexato de mercaptopurina, etc.) - menos de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do dia 0 do estudo. No caso de administração de leflunomida, a conclusão de um ciclo de eliminação com colestiramina deve ser documentada;
  • imunoglobulina (Ig) intravenosa (IV) - menos de 8 semanas antes do Dia 0;
  • uso de qualquer outro biológico com menos de 5 períodos de meia-vida antes do Dia 0 do estudo;
  • Administração IV de glicocorticóides menos de 1 semana (desde o final do tratamento) antes do Dia 0 do estudo;
  • administração intramuscular, intra-articular ou peri-articular de glicocorticóides menos de 4 semanas antes do Dia 0;
  • terapia sistêmica com glicocorticóides orais em doses > 0,2 mg/kg/dia equivalente à dose de prednisolona no Dia 0;
  • mudanças na dose/regime de dosagem de glicocorticóides dentro de 4 semanas antes da triagem.

• Qualquer um dos desvios nos exames laboratoriais abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • contagem de plaquetas < 100 ^9/L (<100000/mm^3 ou <100000×10^6/L),
  • alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) ≥ 2 x limites superiores do normal (LSN) se na triagem ALT, AST ≥ 2 x LSN mas < 3 LSN, o teste pode ser repetido,
  • bilirrubina > 1,5 x LSN (exceto em casos documentados de síndrome de Gilbert).
• Participação concomitante em outros estudos clínicos no início da triagem ou administração de quaisquer produtos não autorizados (em investigação) em menos de 4 semanas ou 5 períodos de meia-vida (o que for mais longo) antes do Dia 0 (início do tratamento).
• Participação prévia neste estudo clínico, em caso de aprovação no procedimento de randomização.