Efficacité et innocuité du RPH-104 pour la résolution et la prévention des crises récurrentes chez les sujets adultes atteints de fièvre méditerranéenne familiale avec résistance ou intolérance à la colchicine

Critère d'intégration:

• Présence d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) volontairement signé et daté pour participer à cette étude. Le consentement éclairé implique la capacité du sujet, selon l'opinion raisonnable de l'investigateur, à comprendre et à prendre une décision volontaire concernant la signature du formulaire de consentement éclairé ;
• Diagnostic vérifié de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) sur la base des critères diagnostiques de Tel HaShomer (Pras M., 1998) ou des critères développés par le groupe d'experts Eurofever/PRINTO (2019) ;
• Présence d'au moins une mutation dans l'exon 10 du gène de la fièvre méditerranéenne (MEFV) (les résultats de l'étude réalisée plus tôt à tout moment peuvent être fournis ou un test respectif doit être effectué lors du dépistage) ;
• Présence (au début du dépistage) de données sur les antécédents d'au moins une (en moyenne) crise de maladie par mois au cours des 3 derniers mois (Ozen et al., 2020) ;

• Présence d'au moins une des données documentées mentionnées ci-dessous (au début du dépistage) confirmant :

  • résistance à la colchicine à la dose thérapeutique maximale tolérable (jusqu'à 3 mg/jour) confirmée par au moins une crise mensuelle (en moyenne) malgré la thérapeutique indiquée depuis au moins 3 mois. L'administration de colchicine sera poursuivie à dose stable si elle n'est pas associée à des effets indésirables inacceptables ;
  • intolérance aux doses thérapeutiques ou sous-thérapeutiques de colchicine (effets indésirables inacceptables); La dose de colchicine doit être stable pendant au moins 5 jours avant l'inscription du patient dans l'étude (avant le début du dépistage).
• Capacité et volonté du sujet, selon le jugement raisonnable de l'investigateur, d'assister au site d'étude à toutes les visites prévues, de se soumettre aux procédures d'étude et de suivre les exigences du protocole, y compris les injections SC par du personnel qualifié du site ;
• Consentement des sujets féminins en âge de procréer définis comme toutes les femmes ayant un potentiel physiologique de procréer (à l'exception de celles dont l'arrêt absolu des règles doit être déterminé rétrospectivement après 12 mois d'aménorrhée naturelle, c'est-à-dire une aménorrhée avec un statut clinique pertinent, par ex. âge approprié) d'utiliser une contraception hautement efficace tout au long de l'étude à partir du dépistage (ICF signé) et pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement de l'étude (arrêt ); et test de grossesse négatif (test sérique pour la gonadotrophine chorionique humaine (HCG)).

OU Consentement des sujets hommes sexuellement actifs à utiliser une contraception hautement efficace tout au long de l'étude à partir du dépistage (ICF signé) et pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement de l'étude (arrêt).

Une méthode de contraception très efficace est définie comme suit :

• abstinence complète : si elle correspond au mode de vie préféré et conventionnel du sujet féminin. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, symptothermique, méthode post-ovulation) et le coït interrompu ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives acceptables ;
• stérilisation féminine : ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec/sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie, seul le statut reproducteur de la femme doit être vérifié par un test hormonal supplémentaire ;
• stérilisation masculine (avec absence documentée de sperme dans l'éjaculat post vasectomie) au moins 6 mois pour le dépistage. Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire du sujet féminin participant ;

• combinaison de deux des méthodes suivantes (a+b ou a+c ou b+c) :

  a) contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantés ; en cas de contraceptifs oraux, les sujets féminins doivent administrer le même produit pendant au moins 3 mois avant le traitement à l'étude ;

  b) dispositif intra-utérin ou système contraceptif ;

  с) méthodes barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale / cape vaginale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

  • Présence d'une crise de FMF active lors de la visite 1 (jour 0) pendant au plus 2 jours avant la visite 1, définie comme le développement simultané de signes cliniques et sérologiques de la crise, notamment :
• Score d'évaluation globale du médecin (PGA) ≥ 2 en supposant une activité légère, modérée ou sévère de la maladie (c'est-à-dire signes cliniques), et
• Taux de CRP > 10 mg/L (c.-à-d. signes sérologiques).

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité au produit à l'étude (RPH-104) et/ou à ses composants/excipients.
• Administration de vaccins vivants (atténués) moins de 3 mois avant le jour 0 (initiation du traitement) et/ou nécessité d'utiliser ce vaccin dans les 3 mois suivant la fin du traitement avec le produit à l'étude RPH-104 (arrêt). Les vaccins vivants atténués comprennent les vaccins viraux contre : la rougeole, la rubéole, la parotidite, la varicelle, le rotavirus, la grippe (sous forme de spray nasal), la fièvre jaune, la poliomyélite (vaccin antipoliomyélitique oral) ; le vaccin contre la tuberculose (BCG), la typhoïde (vaccin oral contre la fièvre typhoïde) et la fièvre des camps (vaccin contre la typhoïde épidémique). Les membres de la famille immunocompétents doivent refuser d'utiliser le vaccin antipoliomyélitique oral tout au long de la participation du sujet à l'étude.

• Conditions ou signes qui, selon l'investigateur, mettent en évidence une réponse immunitaire altérée (réduite) et/ou augmentent de manière significative le risque de traitement immunomodulateur, y compris (mais sans s'y limiter) :

  • infection bactérienne, fongique, virale ou protozoaire active au début du dépistage ;
  • infections opportunistes et/ou sarcome de Kaposi au début de la période de dépistage ;
  • infection bactérienne, fongique ou virale chronique nécessitant un traitement systémique avec des produits parentéraux au début de la période de dépistage principale ;
  • infections virales de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC);

• Tuberculose active (TB) dans les antécédents ou facteurs de risque ou signes témoignant d'une infection active ou latente par M. Tuberculose, y compris (sans s'y limiter) les éléments suivants :

  • vivant dans des conditions particulières augmentant le risque de contact avec la tuberculose telles que des centres de détention, dans des zones surpeuplées de personnes sans domicile fixe, etc. au cours de la dernière année avant la période de traitement principale ;
  • travailler dans un établissement médical avec des contacts non protégés avec des sujets à haut risque de tuberculose ou des sujets atteints de tuberculose au cours de la dernière année jusqu'à la période de traitement principale ;
  • contact étroit, c'est-à-dire confinement dans un lieu (domicile ou autre espace confiné) pendant une longue période de temps (plusieurs jours ou semaines, pas minutes ou heures) avec un sujet atteint de tuberculose pulmonaire active au cours de la dernière année jusqu'à la période de traitement principal ;
  • résultats des examens indiquant une infection active ou latente à M. Tuberculose : test QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB positif lors du dépistage ; résultats de la radiographie thoracique/TDM thoracique confirmant la tuberculose pulmonaire lors du dépistage.
• Toute autre maladie concomitante pertinente (troubles cardiovasculaires, nerveux, endocriniens, urinaires, gastro-intestinaux, hépatiques, troubles de la coagulation, autres maladies auto-immunes, etc.) ou affections qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent affecter la participation ou le bien-être du sujet à la étude et/ou fausser l'évaluation des résultats de l'étude.
• Antécédents de transplantation d'organe ou nécessité de transplantation au début du dépistage.
• Toute tumeur maligne pendant la période de dépistage ou pendant 5 ans avant le dépistage, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire et épidermoïde non métastatique après résection totale ou du carcinome in situ de tout type après résection totale.
• Grossesse ou allaitement.
• Antécédents d'abus d'alcool ou de substances psychoactives selon l'évaluation de l'investigateur.
• Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine (ClCr) calculée selon la formule de Cockcroft-Gault < 30 mL/min.

• Traitement antérieur avec :

  • rilonacept - moins de 6 semaines avant le jour 0 de l'étude ;
  • canakinumab - moins de 12 semaines avant le jour 0 de l'étude ;
  • anakinra - moins de 72 heures avant le jour 0 de l'étude ;
  • rituximab - moins de 24 semaines avant le jour 0 ;
  • facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), inhibiteurs de l'IL-6 et autres agents biologiques - moins de 6 semaines ou 5 périodes de demi-vie (selon la plus longue) avant le jour 0 de l'étude ;
  • médicaments immunosuppresseurs (azathioprine, léflunomide, dapsone, cyclosporine, mycophénolate mofétil, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurine méthotrexate, etc.) - moins de 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le jour 0 de l'étude. En cas d'administration de léflunomide, l'achèvement d'un cycle d'élimination avec la cholestyramine doit être documenté ;
  • immunoglobuline (Ig) intraveineuse (IV) - moins de 8 semaines avant le jour 0 ;
  • utilisation de tout autre agent biologique ayant moins de 5 périodes de demi-vie avant le jour 0 de l'étude ;
  • Administration IV de glucocorticoïdes moins d'une semaine (depuis la fin du traitement) avant le jour 0 de l'étude ;
  • administration intramusculaire, intra-articulaire ou péri-articulaire de glucocorticoïdes moins de 4 semaines avant le jour 0 ;
  • traitement systémique par glucocorticoïdes oraux à des doses > 0,2 mg/kg/jour équivalentes à la dose de prednisolone au jour 0 ;
  • modifications de la dose/du schéma posologique des glucocorticoïdes dans les 4 semaines précédant le dépistage.

• L'un des écarts dans les tests de laboratoire ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Nombre de globules blancs (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • numération plaquettaire < 100 ^9/L (<100000/mm^3 ou <100000×10^6/L),
  • alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate transaminase (AST) ≥ 2 x limites supérieures de la normale (LSN) si au dépistage ALT, AST ≥ 2 x LSN mais < 3 LSN, le test peut être répété,
  • bilirubine > 1,5 x LSN (sauf pour les cas documentés de syndrome de Gilbert).
• Participation concomitante à d'autres études cliniques au début du dépistage ou administration de tout produit non autorisé (expérimental) de moins de 4 semaines ou 5 périodes de demi-vie (selon la plus longue) avant le jour 0 (initiation du traitement).
• Participation antérieure à cette étude clinique, en cas de réussite à la procédure de randomisation.