Wirksamkeit und Sicherheit von RPH-104 zur Auflösung und Prävention wiederkehrender Attacken bei erwachsenen Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Colchicin

Einschlusskriterien:

• Vorhandensein einer freiwillig unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung (ICF) zur Teilnahme an dieser Studie. Die Einverständniserklärung impliziert die Fähigkeit des Probanden, nach begründeter Meinung des Prüfers, die Einverständniserklärung zu verstehen und eine freiwillige Entscheidung über die Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars zu treffen;
• Verifizierte Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) basierend auf den diagnostischen Kriterien von Tel HaShomer (Pras M., 1998) oder den von der Expertengruppe Eurofever/PRINTO (2019) entwickelten Kriterien;
• Vorhandensein von mindestens einer Mutation im Mittelmeerfieber-Gen (MEFV) Exon 10 (Ergebnisse der früher durchgeführten Studie können jederzeit vorgelegt werden oder ein entsprechender Test sollte während des Screenings durchgeführt werden);
• Vorhandensein (zu Beginn des Screenings) von Daten zur Vorgeschichte von mindestens einem (durchschnittlichen) Krankheitsanfall pro Monat in den letzten 3 Monaten (Ozen et al., 2020);

• Vorhandensein von mindestens einem der unten genannten (zu Beginn des Screenings) dokumentierten Daten, die Folgendes bestätigen:

  • Resistenz gegenüber Colchicin bei der maximal tolerierbaren therapeutischen Dosis (bis zu 3 mg/Tag), bestätigt durch mindestens einen monatlichen Anfall (im Durchschnitt) trotz der angegebenen Therapie innerhalb von mindestens 3 letzten Monaten. Die Colchicin-Verabreichung wird in stabiler Dosis fortgesetzt, wenn sie nicht mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden ist;
  • Intoleranz gegenüber therapeutischen oder subtherapeutischen Dosen von Colchicin (inakzeptable Nebenwirkungen); Die Colchicin-Dosis sollte mindestens 5 Tage vor Aufnahme des Patienten in die Studie (vor Beginn des Screenings) stabil sein.
• Fähigkeit und Bereitschaft des Probanden, nach vernünftigem Ermessen des Prüfers, das Studienzentrum bei allen geplanten Besuchen zu besuchen, sich den Studienverfahren zu unterziehen und die Protokollanforderungen zu befolgen, einschließlich SC-Injektionen durch qualifiziertes Personal des Zentrums;
• Einwilligung weiblicher Probanden im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen mit physiologischem Potenzial zur Empfängnis (mit Ausnahme derjenigen mit absolutem Ausbleiben der Menstruation, die rückwirkend nach 12 Monaten natürlicher Amenorrhoe bestimmt werden muss, d. h. Amenorrhoe mit relevantem klinischem Status, z. angemessenes Alter) hochwirksame Verhütung während der gesamten Studie, beginnend mit dem Screening (unterschriebenes ICF) und für mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung (Abbruch); und negativer Schwangerschaftstest (Serumtest auf humanes Choriongonadotropin (HCG)).

ODER Zustimmung der sexuell aktiven männlichen Probanden zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der gesamten Studie ab dem Screening (signierter ICF) und für mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung (Abbruch).

Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist wie folgt definiert:

• völlige Abstinenz: wenn es dem bevorzugten und konventionellen Lebensstil der weiblichen Versuchsperson entspricht. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale Methode, Postovulationsmethode) und unterbrochener Koitus gelten nicht als akzeptable Verhütungsmethoden;
• weibliche Sterilisation: chirurgische bilaterale Ovariektomie (mit/ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Im Falle einer Ovariektomie sollte nur der weibliche Fortpflanzungsstatus durch einen weiteren Hormontest überprüft werden;
• männliche Sterilisation (mit dokumentiertem Fehlen von Spermien im Ejakulat nach Vasektomie) mindestens 6 Monate für das Screening. Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner der teilnehmenden weiblichen Versuchsperson sein;

• Kombination aus zwei der folgenden Methoden (a+b oder a+c oder b+c):

  a) orale, injizierte oder implantierte hormonelle Kontrazeptiva; im Falle von oralen Kontrazeptiva sollten die weiblichen Probanden dasselbe Produkt mindestens 3 Monate vor der Studienbehandlung verabreichen;

  b) Intrauterinpessar oder Verhütungssystem;

  с) Barrieremethoden: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermundkappe / Scheidengewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Vaginalzäpfchen.

  • Vorhandensein einer aktiven FMF-Attacke bei Visite 1 (Tag 0), die nicht länger als 2 Tage vor Visite 1 anhielt, definiert als gleichzeitige Entwicklung klinischer und serologischer Anzeichen der Attacke, einschließlich:
• Physician Global Assessment (PGA)-Score ≥ 2 unter der Annahme einer leichten, mittelschweren oder schweren Krankheitsaktivität (d. h. klinische Anzeichen) und
• CRP-Spiegel > 10 mg/l (d. h. serologische Zeichen).

Ausschlusskriterien:

• Überempfindlichkeit gegen das Studienprodukt (RPH-104) und/oder seine Bestandteile/Hilfsstoffe.
• Verabreichung von (attenuierten) Lebendimpfstoffen weniger als 3 Monate vor Tag 0 (Behandlungsbeginn) und/oder Notwendigkeit, einen solchen Impfstoff innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit dem Studienprodukt RPH-104 zu verwenden (Abbruch). Attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen virale Impfstoffe gegen: Masern, Röteln, Parotitis, Windpocken, Rotavirus, Influenza (als Nasenspray), Gelbfieber, Poliomyelitis (orale Polio-Impfung); Tuberkulose-Impfstoff (BCG), Typhus (oraler Typhus-Impfstoff) und Lagerfieber (epidemischer Typhus-Impfstoff). Immunkompetente Familienmitglieder sollten sich weigern, orale Polio-Impfstoffe während der gesamten Teilnahme des Probanden an der Studie zu verwenden.

• Zustände oder Anzeichen, die laut Prüfer auf eine beeinträchtigte (verringerte) Immunantwort hinweisen und/oder das Risiko einer immunmodulierenden Therapie signifikant erhöhen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

  • aktive Bakterien-, Pilz-, Virus- oder Protozoeninfektion zu Beginn des Screenings;
  • opportunistische Infektionen und/oder Kaposi-Sarkom zu Beginn des Screening-Zeitraums;
  • chronische bakterielle, Pilz- oder virale Infektion, die eine systemische Therapie mit parenteralen Produkten zu Beginn des Hauptscreeningzeitraums erfordert;
  • menschliche Immunschwäche (HIV), Virusinfektionen mit Hepatitis B (HBV) oder C (HCV);

• Aktive Tuberkulose (TB) in der Vorgeschichte oder Risikofaktoren oder Anzeichen, die auf eine aktive oder latente Infektion mit M. Tuberculosis hindeuten, einschließlich (nicht beschränkt auf) die folgenden:

  • Aufenthalt unter besonderen Bedingungen, die das Risiko eines Kontakts mit Tuberkulose erhöhen, wie z. B. Haftanstalten, in überfüllten Gebieten von Personen ohne festen Wohnsitz usw. innerhalb des letzten Jahres vor der Hauptbehandlungsperiode;
  • Tätigkeit in einer medizinischen Einrichtung mit ungeschütztem Kontakt zu Tuberkulose-Hochrisikopatienten oder Tuberkulose-Erkrankten innerhalb des letzten Jahres bis zur Haupttherapiezeit;
  • enger Kontakt, d. h. langzeitige (mehrere Tage oder Wochen, nicht Minuten oder Stunden) Aufenthalt an einem Ort (Haus oder sonstiger abgegrenzter Bereich) mit einem Patienten mit aktiver Lungentuberkulose innerhalb des letzten Jahres bis zur Haupttherapieperiode;
  • Untersuchungsergebnisse, die auf eine aktive oder latente Infektion mit M. Tuberculosis hinweisen: positiver QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB-Test beim Screening; Thorax-Röntgen-/Thorax-CT-Befunde, die Lungentuberkulose während des Screenings bestätigen.
• Alle anderen relevanten Begleiterkrankungen (Herz-Kreislauf-, Nerven-, Hormon-, Harn-, Magen-Darm-, Lebererkrankungen, Gerinnungsstörungen, andere Autoimmunerkrankungen usw.) oder Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme oder das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigen können studieren und/oder die Bewertung der Studienergebnisse verfälschen.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation oder Notwendigkeit einer Transplantation zu Beginn des Screenings.
• Alle Malignome während des Screeningzeitraums oder für 5 Jahre vor dem Screening, mit Ausnahme von nicht metastasiertem Basalzell- und Plattenepithelkarzinom nach vollständiger Resektion oder In-situ-Karzinom jeglicher Art nach vollständiger Resektion.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Geschichte des Missbrauchs von Alkohol oder psychoaktiven Substanzen gemäß der Bewertung des Ermittlers.
• Schwere Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance (ClCr), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel < 30 ml/min.

• Vortherapie mit:

  • Rilonacept – weniger als 6 Wochen vor Tag 0 der Studie;
  • Canakinumab – weniger als 12 Wochen vor Tag 0 der Studie;
  • Anakinra – weniger als 72 Stunden vor Tag 0 der Studie;
  • Rituximab – weniger als 24 Wochen vor Tag 0;
  • Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), IL-6-Inhibitoren und andere Biologika – weniger als 6 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 0 der Studie;
  • Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid, Dapson, Cyclosporin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Sirolimus, Mercaptopurin, Methotrexat usw.) - weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 0 der Studie. Bei Gabe von Leflunomid sollte der Abschluss einer Eliminationskur mit Cholestyramin dokumentiert werden;
  • intravenöses (IV) Immunglobulin (Ig) – weniger als 8 Wochen vor Tag 0;
  • Verwendung eines anderen Biologikums weniger als 5 Halbwertszeiten vor Tag 0 der Studie;
  • IV-Verabreichung von Glukokortikoiden weniger als 1 Woche (seit dem Ende der Behandlung) vor Tag 0 der Studie;
  • intramuskuläre, intraartikuläre oder periartikuläre Verabreichung von Glucocorticoiden weniger als 4 Wochen vor Tag 0;
  • systemische Therapie mit oralen Glukokortikoiden in Dosen > 0,2 mg/kg/Tag entsprechend der Prednisolon-Dosis an Tag 0;
  • Änderungen der Glukokortikoiddosis/des Dosierungsschemas innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.

• Jede der Abweichungen in den folgenden Labortests:

  • absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10^9/l (1500 /mm^3),
  • Leukozytenzahl (WBC) < 3 x 10^9/l (<3000/mm^3),
  • Thrombozytenzahl < 100 ^9/L (<100000/mm^3 oder <100000×10^6/L),
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Transaminase (AST) ≥ 2 x obere Normgrenze (ULN) wenn beim Screening ALT, AST ≥ 2 x ULN, aber < 3 ULN, kann der Test wiederholt werden,
  • Bilirubin > 1,5 x ULN (außer bei dokumentierten Fällen des Gilbert-Syndroms).
• Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Beginn des Screenings oder Verabreichung von nicht zugelassenen (Prüf-)Produkten weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 0 (Behandlungsbeginn).
• Vorherige Teilnahme an dieser klinischen Studie, falls das Randomisierungsverfahren bestanden wurde.