Effekten og sikkerheten til RPH-104 for oppløsning og forebygging av tilbakevendende angrep hos voksne personer med familiær middelhavsfeber med motstand mot eller intoleranse for kolkisin

Inklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av frivillig signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) for å delta i denne studien. Informert samtykke innebærer evnen til forsøkspersonen, i henhold til etterforskerens rimelige oppfatning, til å forstå og ta frivillige beslutninger om å signere skjemaet for informert samtykke;
• Verifisert diagnose av familiær middelhavsfeber (FMF) basert på Tel HaShomer diagnostiske kriterier (Pras M., 1998) eller kriteriene utviklet av ekspertgruppen Eurofever/PRINTO (2019);
• Tilstedeværelse av minst én mutasjon i middelhavsfebergenet (MEFV) ekson 10 (resultater av studien utført tidligere til enhver tid kan gis eller en respektive test bør utføres under screeningen);
• Tilstedeværelse (ved start av screening) av data om historie med minst ett (i gjennomsnitt) sykdomsangrep per måned gjennom de siste 3 månedene (Ozen et al., 2020);

• Tilstedeværelse av minst én av de nedenfor nevnte (ved screeningstart) dokumenterte data som bekrefter:

  • resistens mot kolkisin ved maksimal tolerabel terapeutisk dose (opptil 3 mg/dag) bekreftet av minst ett månedlig angrep (i gjennomsnitt) til tross for behandlingen spesifisert innen minst 3 siste måneder. Kolkisinadministrasjon vil fortsette med stabil dose dersom det ikke er forbundet med uakseptable bivirkninger;
  • intoleranse av terapeutiske eller subterapeutiske doser av kolkisin (uakseptable bivirkninger); Kolkisindosen bør være stabil i minst 5 dager før pasienten meldes inn i studien (før screeningstart).
• Evne og vilje hos forsøkspersonen, i henhold til den rimelige etterforskerens vurdering, til å delta på studiestedet ved alle planlagte besøk, gjennomgå studieprosedyrene og følge protokollkravene, inkludert SC-injeksjoner av kvalifisert stedspersonell;
• Samtykke fra kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder definert som alle kvinner med fysiologisk potensial til å bli gravide (unntatt de med absolutt avbrudd av menstruasjonen som skal bestemmes retrospektivt etter 12 måneder med naturlig amenoré, dvs. amenoré med relevant klinisk status, f.eks. passende alder) å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien fra screeningen (signert ICF) og i minst 8 uker etter avsluttet studiebehandling (seponering); og negativ graviditetstest (serumtest for humant koriongonadotropin (HCG)).

ELLER Samtykke fra de seksuelt aktive mennene til å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien fra screening (signert ICF) og i minst 8 uker etter avsluttet studiebehandling (seponering).

En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som følger:

• fullstendig avholdenhet: hvis det samsvarer med den foretrukne og konvensjonelle livsstilen til det kvinnelige subjektet. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetode) og avbrutt samleie anses ikke som akseptable prevensjonsmetoder;
• kvinnelig sterilisering: kirurgisk bilateral ovariektomi (med/uten hysterektomi) eller tubal ligering minst 6 uker før initiering av studiebehandlingen. Ved ovariektomi skal kun den kvinnelige reproduktive status verifiseres ved ytterligere hormonell test;
• mannlig sterilisering (med dokumentert fravær av sæd i ejakulat etter vasektomi) minst 6 måneder for screening. Vasektomisert mannlig partner bør være den eneste partneren til den deltakende kvinnelige personen;

• kombinasjon av to av følgende metoder (a+b eller a+c eller b+c):

  а) orale, injeksjons- eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler; i tilfelle orale prevensjonsmidler bør kvinnelige forsøkspersoner administrere det samme produktet i minst 3 måneder før studiebehandlingen;

  b) intrauterin enhet eller prevensjonssystem;

  с) barrieremetoder: kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical cap / vaginal fornix cap) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

  • Tilstedeværelse av aktivt FMF-anfall ved besøk 1 (dag 0) som varer i ikke mer enn 2 dager før besøk 1 definert som samtidig utvikling av kliniske og serologiske tegn på angrepet, inkludert:
• Physician Global Assessment (PGA)-score ≥ 2 forutsatt mild, moderat eller alvorlig aktivitet av sykdommen (dvs. kliniske tegn), og
• CRP-nivå > 10 mg/L (dvs. serologiske tegn).

Ekskluderingskriterier:

• Overfølsomhet overfor studieproduktet (RPH-104) og/eller dets komponenter/hjelpestoffer.
• Administrering av levende (svekkede) vaksiner mindre enn 3 måneder før dag 0 (behandlingsstart) og/eller nødvendigheten av å bruke slik vaksine innen 3 måneder etter at studieproduktet RPH-104-behandlingen er fullført (seponering). Levende svekkede vaksiner inkluderer virale vaksiner mot: meslinger, røde hunder, parotitt, varicella, rotavirus, influensa (som nesespray), gul feber, poliomyelitt (oral poliovaksine); tuberkulosevaksine (BCG), tyfus (oral tyfoidfebervaksine) og leirfeber (epidemisk tyfusvaksine). Immunkompetente familiemedlemmer bør nekte å bruke oral poliovaksine under hele forsøkspersonens deltakelse i studien.

• Tilstander eller tegn som ifølge etterforskeren beviser svekket (redusert) immunrespons og/eller øker risikoen for immunmodulerende terapi betydelig, inkludert (men ikke begrenset til):

  • aktiv bakteriell, sopp-, virus- eller protozoinfeksjon ved start av screening;
  • opportunistiske infeksjoner og/eller Kaposis sarkom ved start av screeningsperioden;
  • kronisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon som krever systemisk terapi med parenterale produkter ved start av hovedscreeningsperioden;
  • human immunsvikt (HIV), hepatitt B (HBV) eller C (HCV) virusinfeksjoner;

• Aktiv tuberkulose (TB) i historien eller risikofaktorer eller tegn som viser aktiv eller latent infeksjon med M. Tuberkulose inkludert (ikke begrenset til) følgende:

  • å leve under spesifikke forhold som øker risikoen for kontakt med tuberkulose, slik som interneringsfasiliteter, i overfylte områder av personer uten fast opphold, etc. i løpet av det siste året før hovedbehandlingsperioden;
  • arbeid i en medisinsk institusjon med ubeskyttet kontakt med personer med høy risiko for tuberkulose eller personer med tuberkulose i løpet av det siste året frem til hovedbehandlingsperioden;
  • nærkontakt, dvs. innesperret til et sted (hjemme eller et annet avgrenset område) i lang tid (flere dager eller uker, ikke minutter eller timer) med en person med aktiv lungetuberkulose i løpet av det siste året frem til hovedbehandlingsperioden;
  • resultater av undersøkelser som indikerer aktiv eller latent infeksjon med M. Tuberkulose: positiv QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB-test ved screening; røntgen/CT-thorax-funn som bekrefter lungetuberkulose under screening.
• Eventuelle andre relevante samtidige sykdommer (kardiovaskulære, nervøse, endokrine, urin-, gastrointestinale, leversykdommer, koagulasjonsforstyrrelser, andre autoimmune sykdommer, etc.) eller tilstander som, etter utrederens vurdering, kan påvirke forsøkspersonens deltakelse eller velvære i studere og/eller forvrenge vurdering av studieresultatene.
• Anamnese med organtransplantasjon eller nødvendighet ved transplantasjon ved screeningstart.
• Eventuelle maligniteter i løpet av screeningsperioden eller i 5 år før screening bortsett fra ikke-metastatisk basalcelle- og plateepitelkreft etter total reseksjon eller in situ karsinom av enhver type etter total reseksjon.
• Graviditet eller amming.
• Anamnese med misbruk av alkohol eller psykoaktive stoffer i henhold til etterforskerens vurdering.
• Alvorlig nyresvikt: kreatininclearance (ClCr) beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault formel < 30 ml/min.

• Tidligere terapi med:

  • rilonacept - mindre enn 6 uker før dag 0 av studien;
  • canakinumab - mindre enn 12 uker før dag 0 av studien;
  • anakinra - mindre enn 72 timer før dag 0 av studien;
  • rituximab - mindre enn 24 uker før dag 0;
  • tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), IL-6-hemmere og andre biologiske stoffer - mindre enn 6 uker eller 5 halveringsperioder (avhengig av hva som er lengst) før dag 0 av studien;
  • immundempende legemidler (azatioprin, leflunomid, dapson, ciklosporin, mykofenolatmofetil, takrolimus, sirolimus, merkaptopurin metotreksat, etc.) - mindre enn 4 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dag 0 av studien. Ved administrering av leflunomid bør fullføringen av et eliminasjonskur med kolestyramin dokumenteres;
  • intravenøst ​​(IV) immunglobulin (Ig) - mindre enn 8 uker før dag 0;
  • bruk av andre biologiske midler mindre enn 5 halveringsperioder før dag 0 av studien;
  • IV administrering av glukokortikoider mindre enn 1 uke (siden avsluttet behandling) før dag 0 av studien;
  • intramuskulær, intraartikulær eller periartikulær administrering av glukokortikoider mindre enn 4 uker før dag 0;
  • systemisk terapi med orale glukokortikoider i doser > 0,2 mg/kg/dag tilsvarende prednisolondosen på dag 0;
  • endringer i glukokortikoider dose/doseringsregime innen 4 uker før screening.

• Noen av avvikene i laboratorietestene nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Antall hvite blodlegemer (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • antall blodplater < 100 ^9/L (<100000/mm^3 eller <100000×10^6/L),
  • alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartattransaminase (AST) ≥ 2 x øvre normalgrense (ULN) hvis ved screeningen ALAT, ASAT ≥ 2 x ULN men < 3 ULN, testen kan gjentas,
  • bilirubin > 1,5 x ULN (unntatt dokumenterte tilfeller av Gilberts syndrom).
• Samtidig deltakelse i andre kliniske studier ved start av screening eller administrering av uautoriserte (undersøkelses)produkter mindre enn 4 uker eller 5 halveringsperioder (avhengig av hva som er lengst) før dag 0 (behandlingsstart).
• Tidligere deltagelse i denne kliniske studien, i tilfelle bestått randomiseringsprosedyren.