Эффективность и безопасность RPH-104 для разрешения и предотвращения повторяющихся приступов у взрослых субъектов с семейной средиземноморской лихорадкой с резистентностью или непереносимостью колхицина

Критерии включения:

• Наличие добровольно подписанной и датированной формы информированного согласия (ICF) на участие в этом исследовании. Под информированным согласием понимается способность субъекта, по обоснованному мнению исследователя, понимать и принимать добровольное решение относительно подписания формы информированного согласия;
• Верифицированный диагноз семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) на основании диагностических критериев Tel HaShomer (Pras M., 1998) или критериев, разработанных экспертной группой Eurofever/PRINTO (2019);
• Наличие хотя бы одной мутации в экзоне 10 гена средиземноморской лихорадки (MEFV) (результаты исследования, проведенного ранее, в любое время могут быть предоставлены или при скрининге необходимо провести соответствующий тест);
• Наличие (в начале скрининга) данных об истории не менее одного (в среднем) приступа заболевания в месяц в течение последних 3 месяцев (Ozen et al., 2020);

• Наличие хотя бы одного из нижеперечисленных (на момент начала скрининга) документированных данных, подтверждающих:

  • резистентность к колхицину в максимально переносимой терапевтической дозе (до 3 мг/сут), подтвержденная не менее чем одним ежемесячным приступом (в среднем), несмотря на назначенную терапию в течение не менее 3 последних месяцев. Введение колхицина будет продолжаться в стабильной дозе, если это не связано с неприемлемыми побочными реакциями;
  • непереносимость терапевтических или субтерапевтических доз колхицина (недопустимые побочные реакции); Доза колхицина должна быть стабильной в течение как минимум 5 дней до включения пациента в исследование (до начала скрининга).
• Способность и готовность субъекта, по разумному мнению исследователя, посещать исследовательский центр во время всех запланированных посещений, проходить процедуры исследования и соблюдать требования протокола, включая подкожные инъекции квалифицированным персоналом исследовательского центра;
• Согласие женщин с детородным потенциалом определяется как все женщины с физиологическим потенциалом к ​​зачатию (за исключением женщин с абсолютным прекращением менструаций, которые должны быть определены ретроспективно через 12 месяцев естественной аменореи, т.е. аменорея с соответствующим клиническим статусом, т.е. соответствующего возраста) использовать высокоэффективные средства контрацепции на протяжении всего исследования, начиная со скрининга (подписанный МКФ) и в течение как минимум 8 недель после завершения исследуемого лечения (прекращение); и отрицательный тест на беременность (анализ сыворотки на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)).

ИЛИ Согласие сексуально активных мужчин на использование высокоэффективных средств контрацепции на протяжении всего исследования, начиная с момента скрининга (подписанная МКФ) и в течение как минимум 8 недель после завершения исследуемого лечения (прекращение).

Высокоэффективный метод контрацепции определяется следующим образом:

• полное воздержание: если это соответствует предпочтительному и общепринятому образу жизни субъекта женского пола. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный метод) и прерванный половой акт не считаются приемлемыми методами контрацепции;
• женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с/без гистерэктомии) или перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения. В случае овариэктомии следует подтвердить только женский репродуктивный статус с помощью дополнительного гормонального теста;
• мужская стерилизация (с документально подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии) не менее 6 месяцев для скрининга. Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером участвующей женщины;

• комбинация двух из следующих методов (a+b или a+c или b+c):

  а) пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы; в случае пероральных контрацептивов субъекты женского пола должны принимать один и тот же продукт не менее чем за 3 месяца до исследуемого лечения;

  б) внутриматочная спираль или противозачаточная система;

  в) барьерные методы: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный колпачок/колпачок для свода влагалища) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

  • Наличие активной атаки ССЛ на визите 1 (день 0) продолжительностью не более 2 дней до визита 1, определяемое как одновременное развитие клинических и серологических признаков атаки, в том числе:
• Общая оценка врачей (PGA) ≥ 2 баллов предполагает легкую, умеренную или тяжелую активность заболевания (т.е. клинические признаки) и
• Уровень СРБ > 10 мг/л (т.е. серологические признаки).

Критерий исключения:

• Повышенная чувствительность к исследуемому продукту (RPH-104) и/или его компонентам/вспомогательным веществам.
• Введение живых (аттенуированных) вакцин менее чем за 3 месяца до дня 0 (начало лечения) и/или необходимость применения такой вакцины в течение 3 месяцев после завершения лечения исследуемым продуктом RPH-104 (прекращение). К живым аттенуированным вакцинам относятся вирусные вакцины против: кори, краснухи, паротита, ветряной оспы, ротавируса, гриппа (в виде назального спрея), желтой лихорадки, полиомиелита (оральная полиовакцина); противотуберкулезная вакцина (БЦЖ), брюшной тиф (пероральная вакцина против брюшного тифа) и лагерная лихорадка (эпидемическая вакцина против брюшного тифа). Иммунокомпетентные члены семьи должны отказаться от пероральной полиовакцины на протяжении всего периода участия субъекта в исследовании.

• Состояния или признаки, которые, по мнению исследователя, свидетельствуют о нарушении (снижении) иммунного ответа и/или значительно повышают риск иммуномодулирующей терапии, включая (но не ограничиваясь):

  • активная бактериальная, грибковая, вирусная или протозойная инфекция в начале скрининга;
  • оппортунистические инфекции и/или саркома Капоши в начале периода скрининга;
  • хроническая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, требующая системной терапии парентеральными препаратами в начале основного скринингового периода;
  • иммунодефицит человека (ВИЧ), вирусные инфекции гепатита В (ВГВ) или С (ВГС);

• Активный туберкулез (ТБ) в анамнезе или факторы риска или признаки, свидетельствующие об активной или латентной инфекции M. Tuberculosis, включая (не ограничиваясь) следующее:

  • проживание в специфических условиях, повышающих риск контакта с туберкулезом, таких как места содержания под стражей, места скопления людей без определенного места жительства и т. д. в течение последнего года перед основным периодом лечения;
  • работающие в медицинском учреждении при незащищенном контакте с лицами, входящими в группу риска по заболеванию туберкулезом, или больными туберкулезом в течение последнего года до периода основного лечения;
  • тесный контакт, то есть нахождение в каком-либо месте (доме или ином замкнутом пространстве) на длительный период времени (несколько дней или недель, а не минут или часов) с больным активным туберкулезом легких в течение последнего года до периода основной терапии;
  • результаты обследований, свидетельствующие об активной или латентной инфекции M. Tuberculosis: положительный тест QuantiFERON-TB/T-SPOT.TB при скрининге; результаты рентгенографии/КТ грудной клетки, подтверждающие туберкулез легких во время скрининга.
• Любые другие соответствующие сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, нервные, эндокринные, мочеполовые, желудочно-кишечные, печеночные, нарушения свертывания крови, другие аутоиммунные заболевания и т. д.) или состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на участие или самочувствие субъекта в изучать и/или искажать оценку результатов исследования.
• История трансплантации органов или необходимость в трансплантации в начале скрининга.
• Любые злокачественные новообразования в период скрининга или в течение 5 лет до скрининга, за исключением неметастатического базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи после тотальной резекции или карциномы in situ любого типа после тотальной резекции.
• Беременность или кормление грудью.
• Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в анамнезе по оценке следователя.
• Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина (ClCr), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта < 30 мл/мин.

• Предшествующая терапия:

  • рилонацепт - менее чем за 6 недель до 0-го дня исследования;
  • канакинумаб - менее чем за 12 недель до 0-го дня исследования;
  • анакинра - менее чем за 72 часа до 0-го дня исследования;
  • ритуксимаб - менее чем за 24 недели до дня 0;
  • фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ингибиторы IL-6 и другие биологические препараты - менее 6 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дня 0 исследования;
  • иммунодепрессанты (азатиоприн, лефлуномид, дапсон, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус, сиролимус, меркаптопурин метотрексат и т. д.) - менее 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дня 0 исследования. В случае применения лефлуномида должно быть задокументировано завершение курса элиминации холестирамином;
  • внутривенный (в/в) иммуноглобулин (Ig) - менее чем за 8 недель до дня 0;
  • использование любого другого биологического препарата с периодом полувыведения менее 5 до дня 0 исследования;
  • внутривенное введение глюкокортикоидов менее чем за 1 неделю (с момента окончания лечения) до дня 0 исследования;
  • внутримышечное, внутрисуставное или периартикулярное введение глюкокортикоидов менее чем за 4 недели до дня 0;
  • системная терапия пероральными глюкокортикоидами в дозах > 0,2 мг/кг/сут, эквивалентных дозе преднизолона в день 0;
  • изменения в дозе/режиме дозирования глюкокортикоидов в течение 4 недель до скрининга.

• Любое из отклонений в лабораторных тестах ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 10 ^ 9 / л (1500 / мм ^ 3),
  • Количество лейкоцитов (WBC) < 3 x 10 ^ 9 / л (< 3000 / мм ^ 3),
  • количество тромбоцитов < 100 мкг/л (<100000/мм^3 или <100000×10^6/л),
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥ 2 х верхней границы нормы (ВГН), если при скрининге АЛТ, АСТ ≥ 2 х ВГН, но < 3 ВГН, тест можно повторить,
  • билирубин > 1,5 x ULN (за исключением документированных случаев синдрома Жильбера).
• Одновременное участие в других клинических исследованиях в начале скрининга или введение любых неразрешенных (исследуемых) продуктов менее чем за 4 недели или за 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до дня 0 (начало лечения).
• Предыдущее участие в данном клиническом исследовании, в случае прохождения процедуры рандомизации.