Effekt och säkerhet av RPH-104 för att lösa och förebygga återkommande attacker hos vuxna patienter med familjär medelhavsfeber med resistens mot eller intolerans mot kolchicin

Inklusionskriterier:

• Närvaro av frivilligt undertecknat och daterat Informed Consent Form (ICF) för att delta i denna studie. Informerat samtycke innebär att försökspersonen, enligt utredarens rimliga uppfattning, kan förstå och fatta frivilliga beslut om att underteckna formuläret för informerat samtycke;
• Verifierad diagnos av familjär medelhavsfeber (FMF) baserad på Tel HaShomer diagnostiska kriterier (Pras M., 1998) eller de kriterier som utvecklats av expertgruppen Eurofever/PRINTO (2019);
• Förekomst av minst en mutation i medelhavsfebergenen (MEFV) exon 10 (resultat från studien som utförts tidigare när som helst kan tillhandahållas eller ett respektive test bör utföras under screeningen);
• Närvaro (vid screeningstart) av data om historia av minst en (i genomsnitt) sjukdomsattack per månad under de senaste 3 månaderna (Ozen et al., 2020);

• Närvaro av minst en av de nedan nämnda (vid screeningstart) dokumenterade data som bekräftar:

  • resistens mot kolkicin vid den maximala tolererbara terapeutiska dosen (upp till 3 mg/dag) bekräftad av minst en månatlig attack (i genomsnitt) trots den terapi som specificerats inom minst 3 senaste månaderna. Kolkicinadministrering kommer att fortsätta med stabil dos om den inte är förknippad med oacceptabla biverkningar;
  • intolerans av terapeutiska eller subterapeutiska doser av kolchicin (oacceptabla biverkningar); Kolkicindosen ska vara stabil i minst 5 dagar innan patienten registreras i studien (innan screening påbörjas).
• Förmåga och vilja hos försökspersonen, enligt den rimliga utredarens bedömning, att närvara på studieplatsen vid alla schemalagda besök, genomgå studieprocedurerna och följa protokollets krav inklusive SC-injektioner av kvalificerad platspersonal;
• Samtycke från kvinnliga försökspersoner i fertil ålder definieras som alla kvinnor med fysiologisk potential att bli gravida (förutom de med absolut avbrytande av menstruationer som ska fastställas retrospektivt efter 12 månaders naturlig amenorré, d.v.s. amenorré med relevant klinisk status, t.ex. lämplig ålder) att använda mycket effektiv preventivmedel under hela studien från och med screeningen (signerad ICF) och i minst 8 veckor efter avslutad studiebehandling (avbrytande); och negativt graviditetstest (serumtest för humant koriongonadotropin (HCG)).

ELLER Samtycke från de sexuellt aktiva männen att använda högeffektiva preventivmedel under hela studien från och med screeningen (signerad ICF) och i minst 8 veckor efter avslutad studiebehandling (avbrytande).

En mycket effektiv preventivmetod definieras enligt följande:

• fullständig abstinens: om den motsvarar den kvinnliga subjektets föredragna och konventionella livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetod) och avbruten samlag anses inte vara acceptabla preventivmetoder;
• sterilisering av kvinnor: kirurgisk bilateral ovariektomi (med/utan hysterektomi) eller äggledarligering minst 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Vid ovariektomi bör endast den kvinnliga reproduktionsstatusen verifieras genom ytterligare hormontest;
• manlig sterilisering (med dokumenterad frånvaro av spermier i ejakulat efter vasektomi) minst 6 månader för screening. Vasektomiserad manlig partner bör vara den enda partnern till den deltagande kvinnliga försökspersonen;

• kombination av två av följande metoder (a+b eller a+c eller b+c):

  a) orala, injektions- eller implanterade hormonella preventivmedel; vid orala preventivmedel bör de kvinnliga försökspersonerna administrera samma produkt i minst 3 månader före studiebehandlingen;

  b) intrauterin enhet eller preventivmedelssystem;

  с) Barriärmetoder: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal mössa / vaginal fornix-kåpa) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

  • Förekomst av aktiv FMF-attack vid besök 1 (dag 0) som varar i högst 2 dagar före besök 1 definierat som samtidig utveckling av kliniska och serologiska tecken på attacken inklusive:
• Physician Global Assessment (PGA) poäng ≥ 2 vid antagande av mild, måttlig eller svår aktivitet av sjukdomen (dvs. kliniska tecken), och
• CRP-nivå > 10 mg/L (dvs. serologiska tecken).

Exklusions kriterier:

• Överkänslighet mot studieprodukten (RPH-104) och/eller dess komponenter/hjälpämnen.
• Administrering av levande (försvagade) vacciner mindre än 3 månader före dag 0 (behandlingsstart) och/eller nödvändighet av att använda ett sådant vaccin inom 3 månader efter att studieprodukten RPH-104-behandlingen avslutats (avbrytande). Levande försvagade vacciner inkluderar virala vacciner mot: mässling, röda hund, parotit, varicella, rotavirus, influensa (som nässpray), gul feber, poliomyelit (oralt poliovaccin); tuberkulosvaccin (BCG), tyfoid (oralt tyfoidfebervaccin) och lägerfeber (epidemiskt tyfoidvaccin). Immunokompetenta familjemedlemmar bör vägra att använda oralt poliovaccin under hela försökspersonens deltagande i studien.

• Tillstånd eller tecken som, enligt utredaren, bevisar försämrat (reducerat) immunsvar och/eller signifikant ökar risken för immunmodulerande terapi inklusive (men inte begränsat till):

  • aktiv bakteriell, svamp-, virus- eller protozoinfektion vid start av screening;
  • opportunistiska infektioner och/eller Kaposis sarkom vid screeningsperiodens början;
  • kronisk bakteriell, svamp- eller viral infektion som kräver systemisk terapi med parenterala produkter vid början av den huvudsakliga screeningperioden;
  • human immunbrist (HIV), hepatit B (HBV) eller C (HCV) virusinfektioner;

• Aktiv tuberkulos (TB) i historien eller riskfaktorer eller tecken som visar på aktiv eller latent infektion med M. Tuberkulos inklusive (inte begränsat till) följande:

  • att leva under specifika förhållanden som ökar risken för kontakt med tuberkulos såsom interneringsanläggningar, i trånga områden för personer utan fast bostad, etc. under det senaste året före den huvudsakliga behandlingsperioden;
  • arbeta på en medicinsk institution med oskyddad kontakt med patienter med hög risk för tuberkulos eller patienter med tuberkulos under det senaste året fram till den huvudsakliga terapiperioden;
  • nära kontakt, d.v.s. instängd till en plats (hem eller annat begränsat område) under en lång tidsperiod (flera dagar eller veckor, inte minuter eller timmar) med en patient med aktiv lungtuberkulos under det senaste året fram till den huvudsakliga terapiperioden;
  • resultat av undersökningar som tyder på aktiv eller latent infektion med M. Tuberkulos: positivt QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB-test vid screening; lungröntgen/CT-fynd från bröstet som bekräftar lungtuberkulos under screening.
• Alla andra relevanta samtidiga sjukdomar (kardiovaskulära, nervösa, endokrina, urin-, gastrointestinala, leversjukdomar, koagulationsrubbningar, andra autoimmuna sjukdomar, etc.) eller tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan påverka försökspersonens deltagande eller välbefinnande i studera och/eller förvränga bedömningen av studieresultaten.
• Historik om organtransplantation eller nödvändighet vid transplantation vid screeningstart.
• Eventuella maligniteter under screeningsperioden eller i 5 år före screening förutom icke-metastaserande basalcells- och skivepitelcancer efter total resektion eller in situ-karcinom av någon typ efter total resektion.
• Graviditet eller amning.
• Historik om missbruk av alkohol eller psykoaktiva substanser enligt utredarens bedömning.
• Svår njursvikt: kreatininclearance (ClCr) beräknat med Cockcroft-Gaults formel < 30 ml/min.

• Tidigare terapi med:

  • rilonacept - mindre än 6 veckor före dag 0 av studien;
  • canakinumab - mindre än 12 veckor före dag 0 av studien;
  • anakinra - mindre än 72 timmar före dag 0 av studien;
  • rituximab - mindre än 24 veckor före dag 0;
  • tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α), IL-6-hämmare och andra biologiska läkemedel - mindre än 6 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 0 av studien;
  • immunsuppressiva läkemedel (azatioprin, leflunomid, dapson, ciklosporin, mykofenolatmofetil, takrolimus, sirolimus, merkaptopurinmetotrexat, etc.) - mindre än 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 0 av studien. Vid administrering av leflunomid ska fullbordandet av en elimineringskur med kolestyramin dokumenteras;
  • intravenöst (IV) immunglobulin (Ig) - mindre än 8 veckor före dag 0;
  • användning av något annat biologiskt läkemedel mindre än 5 halveringstider före dag 0 av studien;
  • IV administrering av glukokortikoider mindre än 1 vecka (sedan behandlingens slut) före dag 0 av studien;
  • intramuskulär, intraartikulär eller periartikulär administrering av glukokortikoider mindre än 4 veckor före dag 0;
  • systemisk behandling med orala glukokortikoider i doser > 0,2 mg/kg/dag motsvarande prednisolondosen dag 0;
  • förändringar i glukokortikoider dos/dosregim inom 4 veckor före screening.

• Någon av avvikelserna i laboratorietester nedan:

  • absolut antal neutrofiler < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Antal vita blodkroppar (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • trombocytantal < 100 ^9/L (<100000/mm^3 eller <100000×10^6/L),
  • alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) ≥ 2 x övre normala gränser (ULN) om vid screeningen ALAT, ASAT ≥ 2 x ULN men < 3 ULN, testet kan upprepas,
  • bilirubin > 1,5 x ULN (förutom för dokumenterade fall av Gilberts syndrom).
• Samtidigt deltagande i andra kliniska studier vid screeningstart eller administrering av icke godkända (undersöknings)produkter mindre än 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 0 (behandlingsstart).
• Tidigare deltagande i denna kliniska studie, vid godkänt randomiseringsförfarande.