Effekt og sikkerhed af RPH-104 til løsning og forebyggelse af tilbagevendende angreb hos voksne forsøgspersoner med familiær middelhavsfeber med resistens over for eller intolerance over for colchicin

Inklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af frivilligt underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) for at deltage i denne undersøgelse. Informeret samtykke indebærer forsøgspersonens evne, ifølge investigatorens rimelige mening, til at forstå og træffe frivillige beslutninger vedrørende underskrivelse af informeret samtykkeformular;
• Verificeret diagnose af familiær middelhavsfeber (FMF) baseret på Tel HaShomer diagnostiske kriterier (Pras M., 1998) eller kriterierne udviklet af Eurofever/PRINTO ekspertgruppen (2019);
• Tilstedeværelse af mindst én mutation i middelhavsfebergenet (MEFV) exon 10 (resultater af undersøgelsen udført tidligere til enhver tid kan fremlægges, eller en respektiv test bør udføres under screeningen);
• Tilstedeværelse (ved start af screening) af data om historie med mindst ét ​​(i gennemsnit) sygdomsangreb pr. måned gennem de sidste 3 måneder (Ozen et al., 2020);

• Tilstedeværelse af mindst én af nedenstående (ved screeningsstart) dokumenterede data, der bekræfter:

  • resistens over for colchicin ved den maksimalt tolerable terapeutiske dosis (op til 3 mg/dag) bekræftet af mindst et månedligt angreb (i gennemsnit) på trods af den angivne behandling inden for mindst 3 sidste måneder. Colchicin-administration vil blive fortsat ved stabil dosis, hvis den ikke er forbundet med uacceptable bivirkninger;
  • intolerance over for terapeutiske eller subterapeutiske doser af colchicin (uacceptable bivirkninger); Colchicin-dosis skal være stabil i mindst 5 dage før patienten optages i undersøgelsen (før screeningen starter).
• Evne og vilje hos forsøgspersonen, i henhold til den rimelige Investigators vurdering, til at deltage på undersøgelsesstedet ved alle planlagte besøg, gennemgå undersøgelsesprocedurerne og følge protokolkravene, herunder SC-injektioner af kvalificeret stedspersonale;
• Samtykke fra kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder med fysiologisk potentiale til at blive gravide (undtagen dem med absolut afbrydelse af menstruation, der skal bestemmes retrospektivt efter 12 måneders naturlig amenoré, dvs. amenoré med relevant klinisk status, f.eks. passende alder) at anvende højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen fra screeningen (signeret ICF) og i mindst 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen (seponering); og negativ graviditetstest (serumtest for humant choriongonadotropin (HCG)).

ELLER Samtykke fra de seksuelt aktive mænds forsøgspersoner til at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen fra screeningen (signeret ICF) og i mindst 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen (seponering).

En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som følger:

• fuldstændig afholdenhed: hvis det svarer til den kvindelige subjekts foretrukne og konventionelle livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetode) og afbrudt coitus betragtes ikke som acceptable præventionsmetoder;
• kvindelig sterilisering: kirurgisk bilateral ovariektomi (med/uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen. I tilfælde af ovariektomi bør kun den kvindelige reproduktionsstatus verificeres ved yderligere hormontest;
• mandlig sterilisering (med dokumenteret fravær af sæd i ejakulat efter vasektomi) mindst 6 måneder til screening. Vasektomiseret mandlig partner bør være den eneste partner til det deltagende kvindelige forsøgsperson;

• kombination af to af følgende metoder (a+b eller a+c eller b+c):

  a) orale, injektions- eller implanterede hormonelle præventionsmidler; i tilfælde af orale præventionsmidler bør de kvindelige forsøgspersoner administrere det samme produkt i mindst 3 måneder før undersøgelsesbehandlingen;

  b) intrauterin anordning eller præventionssystem;

  с) barrieremetoder: kondom eller okklusiv hætte (diafragma eller cervikal hætte / vaginal fornix hætte) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

  • Tilstedeværelse af aktivt FMF-anfald ved besøg 1 (dag 0), der varer ikke mere end 2 dage før besøg 1 defineret som samtidig udvikling af kliniske og serologiske tegn på angrebet, herunder:
• Physician Global Assessment (PGA) score ≥ 2 under forudsætning af mild, moderat eller svær aktivitet af sygdommen (dvs. kliniske tegn), og
• CRP-niveau > 10 mg/L (dvs. serologiske tegn).

Ekskluderingskriterier:

• Overfølsomhed over for undersøgelsesproduktet (RPH-104) og/eller dets komponenter/hjælpestoffer.
• Administration af levende (svækkede) vacciner mindre end 3 måneder før dag 0 (behandlingsstart) og/eller nødvendigheden af ​​at bruge en sådan vaccine inden for 3 måneder efter afslutning af undersøgelsesproduktet RPH-104-behandling (seponering). Levende svækkede vacciner omfatter virale vacciner mod: mæslinger, røde hunde, parotitis, skoldkopper, rotavirus, influenza (som næsespray), gul feber, poliomyelitis (oral poliovaccine); tuberkulosevaccine (BCG), tyfus (oral tyfusvaccine) og lejrfeber (epidemisk tyfusvaccine). Immunkompetente familiemedlemmer bør nægte at bruge oral poliovaccine under forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.

• Tilstande eller tegn, som ifølge investigator beviser svækket (reduceret) immunrespons og/eller signifikant øger risikoen for immunmodulerende terapi, herunder (men ikke begrænset til):

  • aktiv bakteriel, svampe-, virus- eller protozoinfektion ved start af screening;
  • opportunistiske infektioner og/eller Kaposis sarkom ved screeningsperiodens begyndelse;
  • kronisk bakteriel, svampe- eller viral infektion, der kræver systemisk terapi med parenterale produkter ved begyndelsen af ​​den primære screeningsperiode;
  • human immundefekt (HIV), hepatitis B (HBV) eller C (HCV) virusinfektioner;

• Aktiv tuberkulose (TB) i historien eller risikofaktorer eller tegn, der vidner om aktiv eller latent infektion med M. Tuberkulose, herunder (ikke begrænset til) følgende:

  • at leve under specifikke forhold, hvilket øger risikoen for kontakt med tuberkulose, såsom arresthuse, i overfyldte områder af personer uden fast bopæl osv. inden for det sidste år før den primære behandlingsperiode;
  • arbejde i en medicinsk institution med ubeskyttet kontakt med personer med høj risiko for tuberkulose eller personer med tuberkulose inden for det sidste år indtil den primære behandlingsperiode;
  • tæt kontakt, dvs. indespærring til et sted (hjem eller et andet afgrænset område) i en længere periode (adskillige dage eller uger, ikke minutter eller timer) med en patient med aktiv lungetuberkulose inden for det sidste år indtil den primære behandlingsperiode;
  • resultater af undersøgelser, der indikerer aktiv eller latent infektion med M. Tuberkulose: positiv QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB-test ved screening; røntgen-/thorax-CT-fund, der bekræfter lungetuberkulose under screening.
• Eventuelle andre relevante samtidige sygdomme (kardiovaskulære, nervøse, endokrine, urin-, gastrointestinale, leversygdomme, koagulationsforstyrrelser, andre autoimmune sygdomme osv.) eller tilstande, som efter investigators vurdering kan påvirke forsøgspersonens deltagelse eller velbefindende i undersøge og/eller fordreje vurderingen af ​​undersøgelsesresultaterne.
• Anamnese med organtransplantation eller nødvendighed ved transplantation ved screeningens begyndelse.
• Eventuelle maligniteter i screeningsperioden eller i 5 år før screening undtagen for ikke-metastatisk basalcelle- og pladecellehudkræft efter total resektion eller in situ carcinom af enhver type efter total resektion.
• Graviditet eller amning.
• Anamnese med misbrug af alkohol eller psykoaktive stoffer i henhold til efterforskerens vurdering.
• Svær nyresvigt: kreatininclearance (ClCr) beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel < 30 ml/min.

• Tidligere terapi med:

  • rilonacept - mindre end 6 uger før dag 0 af undersøgelsen;
  • canakinumab - mindre end 12 uger før dag 0 af undersøgelsen;
  • anakinra - mindre end 72 timer før dag 0 af undersøgelsen;
  • rituximab - mindre end 24 uger før dag 0;
  • tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), IL-6-hæmmere og andre biologiske stoffer - mindre end 6 uger eller 5 halveringsperioder (alt efter hvad der er længst) før dag 0 af undersøgelsen;
  • immunsuppressive lægemidler (azathioprin, leflunomid, dapson, cyclosporin, mycophenolatmofetil, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurin methotrexat osv.) - mindre end 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 0 af undersøgelsen. I tilfælde af administration af leflunomid skal fuldførelsen af ​​et eliminationsforløb med kolestyramin dokumenteres;
  • intravenøst ​​(IV) immunoglobulin (Ig) - mindre end 8 uger før dag 0;
  • brug af et hvilket som helst andet biologisk middel mindre end 5 halveringsperioder før dag 0 af undersøgelsen;
  • IV administration af glukokortikoider mindre end 1 uge (siden afslutningen af ​​behandlingen) før dag 0 af undersøgelsen;
  • intramuskulær, intraartikulær eller periartikulær administration af glukokortikoider mindre end 4 uger før dag 0;
  • systemisk behandling med orale glukokortikoider i doser > 0,2 mg/kg/dag svarende til prednisolondosis på dag 0;
  • ændringer i glukokortikoider dosis/dosis regime inden for 4 uger før screening.

• Enhver af afvigelserne i laboratorietestene nedenfor:

  • absolut neutrofiltal < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Antal hvide blodlegemer (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • blodpladeantal < 100 ^9/L (<100000/mm^3 eller <100000×10^6/L),
  • alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartattransaminase (AST) ≥ 2 x øvre normalgrænse (ULN), hvis ALT, ASAT ≥ 2 x ULN, men < 3 ULN, ved screeningen kan gentages,
  • bilirubin > 1,5 x ULN (bortset fra dokumenterede tilfælde af Gilberts syndrom).
• Samtidig deltagelse i andre kliniske undersøgelser ved start af screening eller administration af uautoriserede (undersøgelses-) produkter mindre end 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 0 (behandlingsstart).
• Tidligere deltagelse i dette kliniske studie, i tilfælde af bestået randomiseringsproceduren.