Efficacia e sicurezza di RPH-104 per la risoluzione e la prevenzione di attacchi ricorrenti in soggetti adulti con febbre mediterranea familiare con resistenza o intolleranza alla colchicina

Criterio di inclusione:

• Presenza di modulo di consenso informato (ICF) volontariamente firmato e datato per partecipare a questo studio. Il consenso informato implica la capacità del soggetto, secondo la ragionevole opinione dello sperimentatore, di comprendere e prendere una decisione volontaria in merito alla firma del modulo di consenso informato;
• Diagnosi verificata di febbre mediterranea familiare (FMF) basata sui criteri diagnostici di Tel HaShomer (Pras M., 1998) o sui criteri sviluppati dal gruppo di esperti Eurofever/PRINTO (2019);
• Presenza di almeno una mutazione nel gene della febbre mediterranea (MEFV) esone 10 (i risultati dello studio eseguito in precedenza possono essere forniti in qualsiasi momento o un test corrispondente deve essere eseguito durante lo screening);
• Presenza (all'inizio dello screening) di dati sulla storia di almeno un attacco di malattia (in media) al mese negli ultimi 3 mesi (Ozen et al., 2020);

• Presenza di almeno uno dei seguenti dati documentati (all'inizio dello screening) che confermano:

  • resistenza alla colchicina alla dose terapeutica massima tollerabile (fino a 3 mg/die) confermata da almeno un attacco mensile (in media) nonostante la terapia specificata negli ultimi 3 mesi. La somministrazione di colchicina continuerà a dose stabile se non è associata a reazioni avverse inaccettabili;
  • intolleranza a dosi terapeutiche o subterapeutiche di colchicina (reazioni avverse inaccettabili); La dose di colchicina deve essere stabile per almeno 5 giorni prima dell'arruolamento del paziente nello studio (prima dell'inizio dello screening).
• Capacità e disponibilità del soggetto, secondo il ragionevole giudizio dello Sperimentatore, a frequentare il sito dello studio in tutte le visite programmate, sottoporsi alle procedure dello studio e seguire i requisiti del protocollo, comprese le iniezioni SC da parte di personale qualificato del sito;
• Consenso di soggetti di sesso femminile in età fertile definito come tutte le donne con potenziale fisiologico di concepire (ad eccezione di quelle con cessazione assoluta delle mestruazioni da determinare retrospettivamente dopo 12 mesi di amenorrea naturale, cioè amenorrea con stato clinico rilevante, ad es. età appropriata) utilizzare una contraccezione altamente efficace durante tutto lo studio a partire dallo screening (firmato ICF) e per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento in studio (interruzione); e test di gravidanza negativo (test sierico per la gonadotropina corionica umana (HCG)).

O Consenso degli uomini sessualmente attivi a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio a partire dallo screening (firmato ICF) e per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento in studio (interruzione).

Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come segue:

• astinenza completa: se corrisponde allo stile di vita preferito e convenzionale del soggetto femminile. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, metodo sintotermico, postovulatorio) e coito interrotto non sono considerati metodi contraccettivi accettabili;
• sterilizzazione femminile: ovariectomia chirurgica bilaterale (con/senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. In caso di ovariectomia solo lo stato riproduttivo femminile deve essere verificato mediante ulteriore test ormonale;
• sterilizzazione maschile (con documentata assenza di sperma nell'eiaculato post vasectomia) almeno 6 mesi per lo screening. Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner del soggetto femminile partecipante;

• combinazione di due dei seguenti metodi (a+b o a+c o b+c):

  а) contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili; in caso di contraccettivi orali i soggetti di sesso femminile devono somministrare lo stesso prodotto per almeno 3 mesi prima del trattamento in studio;

  b) dispositivo intrauterino o sistema contraccettivo;

  с) metodi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale / cappuccio del fornice vaginale) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

  • Presenza di attacco FMF attivo alla Visita 1 (Giorno 0) che si protrae per non più di 2 giorni prima della Visita 1 definita come sviluppo simultaneo di segni clinici e sierologici dell'attacco, tra cui:
• Punteggio Physician Global Assessment (PGA) ≥ 2 supponendo un'attività lieve, moderata o grave della malattia (es. segni clinici) e
• Livello di CRP > 10 mg/L (cioè segni sierologici).

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità al prodotto in studio (RPH-104) e/o ai suoi componenti/eccipienti.
• Somministrazione di vaccini vivi (attenuati) meno di 3 mesi prima del giorno 0 (inizio del trattamento) e/o necessità di utilizzare tale vaccino entro 3 mesi dal completamento del trattamento con il prodotto in studio RPH-104 (interruzione). I vaccini vivi attenuati includono vaccini virali contro: morbillo, rosolia, parotite, varicella, rotavirus, influenza (come spray nasale), febbre gialla, poliomielite (antipolio-vaccino orale); vaccino contro la tubercolosi (BCG), tifo (vaccino orale contro la febbre tifoide) e febbre da campo (vaccino epidemico contro il tifo). I membri della famiglia immunocompetenti dovrebbero rifiutarsi di utilizzare il vaccino antipolio orale durante la partecipazione del soggetto allo studio.

• Condizioni o segni che, secondo lo sperimentatore, evidenziano una risposta immunitaria compromessa (ridotta) e/o aumentano significativamente il rischio di una terapia immunomodulante, inclusi (ma non limitati a):

  • infezione batterica, fungina, virale o protozoaria attiva all'inizio dello screening;
  • infezioni opportunistiche e/o sarcoma di Kaposi all'inizio del periodo di screening;
  • infezione cronica batterica, fungina o virale che richieda una terapia sistemica con prodotti parenterali all'inizio del periodo di screening principale;
  • infezioni virali da immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o C (HCV);

• Tubercolosi attiva (TB) nella storia o fattori di rischio o segni che evidenziano un'infezione attiva o latente da M. Tuberculosis, inclusi (non limitati a) i seguenti:

  • vivere in condizioni specifiche che aumentano il rischio di contatto con la tubercolosi come strutture di detenzione, in aree affollate di persone senza fissa dimora, ecc. nell'ultimo anno prima del periodo di trattamento principale;
  • lavorare in un istituto medico con contatto non protetto con soggetti ad alto rischio di tubercolosi o soggetti con tubercolosi nell'ultimo anno fino al periodo di terapia principale;
  • stretto contatto, cioè confinamento in un luogo (casa o altra area confinata) per un lungo periodo di tempo (diversi giorni o settimane, non minuti o ore) con un soggetto con tubercolosi polmonare attiva nell'ultimo anno fino al periodo di terapia principale;
  • risultati degli esami che indicano un'infezione attiva o latente da M. Tuberculosis: test QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB positivo allo screening; Risultati della radiografia del torace/TC del torace che confermano la tubercolosi polmonare durante lo screening.
• Qualsiasi altra malattia concomitante rilevante (disturbi cardiovascolari, nervosi, endocrini, urinari, gastrointestinali, epatici, della coagulazione, altre malattie autoimmuni, ecc.) o condizioni che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono influenzare la partecipazione o il benessere del soggetto nel studiare e/o falsare la valutazione dei risultati dello studio.
• Storia di trapianto di organi o necessità di trapianto all'inizio dello screening.
• Qualsiasi tumore maligno durante il periodo di screening o per 5 anni prima dello screening ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose non metastatico dopo resezione totale o carcinoma in situ di qualsiasi tipo dopo resezione totale.
• Gravidanza o allattamento.
• Storia di abuso di alcol o sostanze psicoattive secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Insufficienza renale grave: clearance della creatinina (ClCr) calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault < 30 mL/min.

• Terapia precedente con:

  • rilonacept - meno di 6 settimane prima del Giorno 0 dello studio;
  • canakinumab - meno di 12 settimane prima del giorno 0 dello studio;
  • anakinra - meno di 72 ore prima del giorno 0 dello studio;
  • rituximab - meno di 24 settimane prima del Giorno 0;
  • fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), inibitori dell'IL-6 e altri farmaci biologici - meno di 6 settimane o 5 periodi di emivita (qualunque sia il più lungo) prima del giorno 0 dello studio;
  • farmaci immunosoppressori (azatioprina, leflunomide, dapsone, ciclosporina, micofenolato mofetile, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurina metotrexato, ecc.) - meno di 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima del giorno 0 dello studio. In caso di somministrazione di leflunomide, deve essere documentato il completamento di un ciclo di eliminazione con colestiramina;
  • immunoglobulina (Ig) per via endovenosa (IV) - meno di 8 settimane prima del giorno 0;
  • uso di qualsiasi altro biologico inferiore a 5 periodi di emivita prima del giorno 0 dello studio;
  • Somministrazione IV di glucocorticoidi meno di 1 settimana (dalla fine del trattamento) prima del giorno 0 dello studio;
  • somministrazione intramuscolare, intra-articolare o periarticolare di glucocorticoidi meno di 4 settimane prima del Giorno 0;
  • terapia sistemica con glucocorticoidi orali a dosi > 0,2 mg/kg/die equivalenti alla dose di prednisolone al Giorno 0;
  • cambiamenti nella dose/regime di dosaggio dei glucocorticoidi entro 4 settimane prima dello screening.

• Qualsiasi delle deviazioni nei test di laboratorio di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Conta dei globuli bianchi (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • conta piastrinica < 100 ^9/L (<100000/mm^3 o <100000×10^6/L),
  • alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) ≥ 2 x limiti superiori della norma (ULN) se allo screening ALT, AST ≥ 2 x ULN ma < 3 ULN, il test può essere ripetuto,
  • bilirubina > 1,5 x ULN (ad eccezione dei casi documentati di sindrome di Gilbert).
• Partecipazione concomitante ad altri studi clinici all'inizio dello screening o alla somministrazione di qualsiasi prodotto (sperimentale) non autorizzato inferiore a 4 settimane o 5 periodi di emivita (qualunque sia il più lungo) prima del giorno 0 (inizio del trattamento).
• Precedente partecipazione a questo studio clinico, in caso di superamento della procedura di randomizzazione.