Az RPH-104 hatékonysága és biztonságossága az ismétlődő rohamok megoldásában és megelőzésében családi mediterrán lázban szenvedő, kolhicinrezisztenciával vagy -intoleranciával rendelkező felnőtt egyéneknél

Bevételi kritériumok:

• Önkéntesen aláírt és dátummal ellátott informált beleegyezési űrlap (ICF) jelenléte a tanulmányban való részvételhez. A tájékozott beleegyezés azt jelenti, hogy az alany a vizsgáló ésszerű véleménye szerint képes megérteni és önkéntes döntést hozni a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásával kapcsolatban;
• A családi mediterrán láz (FMF) igazolt diagnózisa Tel HaShomer diagnosztikai kritériumok (Pras M., 1998) vagy az Eurofever/PRINTO szakértői csoport (2019) által kidolgozott kritériumok alapján;
• Legalább egy mutáció jelenléte a mediterrán láz gén (MEFV) 10. exonjában (a korábban elvégzett vizsgálat eredményeit bármikor meg lehet adni, vagy a szűrés során megfelelő vizsgálatot kell végezni);
• Az elmúlt 3 hónapban havonta legalább egy (átlagosan) kórtörténetre vonatkozó adatok megléte (a szűrés kezdetén) (Ozen et al., 2020);

• Az alább említett (a szűrés kezdetén) dokumentált adatok közül legalább egy megléte, amely megerősíti:

  • kolhicinrezisztencia a maximális tolerálható terápiás dózisban (legfeljebb 3 mg/nap), amelyet legalább egy havi roham igazol (átlagosan) a legalább 3 utolsó hónapon belül meghatározott terápia ellenére. A kolhicin adagolását stabil dózisban kell folytatni, ha nem jár elfogadhatatlan mellékhatásokkal;
  • a kolhicin terápiás vagy szubterápiás dózisainak intoleranciája (elfogadhatatlan mellékhatások); A kolhicin dózisának stabilnak kell lennie legalább 5 napig, mielőtt a beteget bevonják a vizsgálatba (a szűrés megkezdése előtt).
• Az alany azon képessége és hajlandósága, a vizsgáló ésszerű megítélése szerint, hogy minden tervezett látogatáson részt vegyen a vizsgálati helyen, részt vegyen a vizsgálati eljárásokon, és kövesse a protokoll követelményeit, beleértve a helyszíni szakképzett személyzet által végzett SC injekciókat;
• Fogamzóképes női alanyok beleegyezése, mint minden olyan nő, akinek fiziológiás lehetősége van a fogantatásra (kivéve azokat, akiknél a menstruáció abszolút véget ért, 12 hónapos természetes amenorrhoea után visszamenőlegesen megállapítandó, azaz releváns klinikai állapotú amenorrhoea, pl. megfelelő életkor) nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat teljes ideje alatt a szűréstől kezdve (aláírt ICF) és a vizsgálati kezelés befejezése után legalább 8 hétig (a kezelés abbahagyása); és negatív terhességi teszt (humán koriongonadotropin (HCG) szérumteszt).

VAGY A szexuálisan aktív férfi alanyok beleegyezése ahhoz, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a vizsgálat során, a szűréstől kezdve (aláírt ICF) és legalább 8 hétig a vizsgálati kezelés befejezése után (a kezelés abbahagyása).

A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert a következők határozzák meg:

• teljes absztinencia: ha megfelel a női alany preferált és konvencionális életmódjának. Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszer) és a megszakított közösülés nem minősül elfogadható fogamzásgátló módszernek;
• nőstény sterilizálása: műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Ovariectomia esetén csak a női reproduktív állapotot kell igazolni további hormonális vizsgálattal;
• férfi sterilizálás (vazektómia utáni ejakulátumban a spermiumok dokumentált hiányával) legalább 6 hónapig a szűréshez. A vazektomizált férfi partner legyen a résztvevő női alany egyetlen partnere;

• az alábbi módszerek közül kettő kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

  a) orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlók; orális fogamzásgátlók esetén a női alanyoknak a vizsgálati kezelés előtt legalább 3 hónapig ugyanazt a készítményt kell alkalmazniuk;

  b) méhen belüli eszköz vagy fogamzásgátló rendszer;

  с) barrier módszerek: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak sapka / vaginális fornix sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp.

  • Aktív FMF-támadás jelenléte az 1. látogatáskor (0. nap), amely legfeljebb 2 napig tart az 1. látogatás előtt, a támadás klinikai és szerológiai jeleinek egyidejű kialakulásaként definiálva, beleértve:
• A Physician Global Assessment (PGA) pontszám ≥ 2, feltételezve a betegség enyhe, közepes vagy súlyos aktivitását (pl. klinikai tünetek), és
• CRP szint > 10 mg/L (azaz. szerológiai jelek).

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálati termékkel (RPH-104) és/vagy annak összetevőivel/segédanyagaival szembeni túlérzékenység.
• Élő (gyengített) vakcinák beadása a 0. nap (a kezelés megkezdése) előtt kevesebb mint 3 hónappal és/vagy az ilyen vakcina alkalmazásának szükségessége az RPH-104 vizsgálati termékkel végzett kezelés befejezését (a kezelés abbahagyását) követő 3 hónapon belül. Az élő attenuált vakcinák közé tartoznak a következő vírusoltások: kanyaró, rubeola, parotitis, varicella, rotavírus, influenza (orrspray formájában), sárgaláz, gyermekbénulás (orális polio-vakcina); tuberkulózis elleni vakcina (BCG), tífusz (orális tífusz elleni vakcina) és tábori láz (járványos tífusz elleni vakcina). Az immunkompetens családtagoknak vissza kell utasítaniuk az orális polio-vakcina alkalmazását az alany vizsgálatban való részvétele alatt.

• Olyan állapotok vagy jelek, amelyek a vizsgáló szerint károsodott (csökkent) immunválaszra utalnak és/vagy jelentősen növelik az immunmoduláló terápia kockázatát, ideértve (de nem kizárólagosan):

  • aktív bakteriális, gombás, vírusos vagy protozoon fertőzés a szűrés kezdetén;
  • opportunista fertőzések és/vagy Kaposi-szarkóma a szűrési időszak kezdetén;
  • krónikus bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel parenterális készítményekkel a fő szűrési időszak kezdetén;
  • humán immunhiány (HIV), hepatitis B (HBV) vagy C (HCV) vírusfertőzések;

• Aktív tuberkulózis (TB) az anamnézisben vagy kockázati tényezők vagy jelek, amelyek az M. Tuberculosis aktív vagy látens fertőzésére utalnak, beleértve (nem kizárólagosan) a következőket:

  • a fő kezelési időszakot megelőző utolsó évben olyan speciális körülmények között élnek, amelyek növelik a tuberkulózissal való érintkezés kockázatát, például fogva tartási intézményekben, állandó tartózkodási hellyel nem rendelkező személyek zsúfolt területén stb.;
  • olyan egészségügyi intézményben végzett munkavégzés, amely az elmúlt egy évben a fő terápiás időszakig magas tuberkulózisveszélyes alanyokkal vagy tuberkulózisban szenvedő alanyokkal védelem nélkül érintkezik;
  • szoros érintkezés, azaz egy helyre (otthon vagy más zárt területen) történő bezártság hosszú ideig (több nap vagy hét, nem perc vagy óra) aktív tüdőgümőkórban szenvedő alanyal az elmúlt egy éven belül a fő terápiás időszakig;
  • aktív vagy látens M. Tuberculosis fertőzést jelző vizsgálatok eredményei: pozitív QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB teszt a szűréskor; mellkasröntgen/mellkasi CT-lelet, amely megerősíti a tüdő tuberkulózisát a szűrés során.
• Bármilyen más releváns kísérő betegség (szív- és érrendszeri, idegrendszeri, endokrin, húgyúti, gyomor-bélrendszeri, májbetegségek, véralvadási zavarok, egyéb autoimmun betegségek stb.) vagy állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja az alany részvételét vagy jólétét a vizsgálatban tanulmányozza és/vagy torzítja a vizsgálati eredmények értékelését.
• Szervátültetés anamnézisében vagy a transzplantáció szükségessége a szűrés kezdetén.
• Bármilyen rosszindulatú daganat a szűrési időszak alatt vagy a szűrés előtt 5 évig, kivéve a nem áttétes bazálissejtes és laphámsejtes bőrrákot teljes reszekciót követően, vagy bármilyen típusú in situ carcinomát a teljes reszekciót követően.
• Terhesség vagy szoptatás.
• Alkohollal vagy pszichoaktív szerrel való visszaélés anamnézisében a vizsgáló értékelése szerint.
• Súlyos veseelégtelenség: a Cockcroft-Gault képlet alapján számított kreatinin-clearance (ClCr) < 30 ml/perc.

• Előzetes terápia:

  • rilonacept - kevesebb mint 6 héttel a vizsgálat 0. napja előtt;
  • kanakinumab - kevesebb mint 12 héttel a vizsgálat 0. napja előtt;
  • anakinra - kevesebb, mint 72 órával a vizsgálat 0. napja előtt;
  • rituximab - kevesebb, mint 24 héttel a 0. nap előtt;
  • tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), IL-6 inhibitorok és más biológiai szerek – kevesebb, mint 6 hét vagy 5 felezési idő (amelyik hosszabb) a vizsgálat 0. napja előtt;
  • immunszuppresszív gyógyszerek (azatioprin, leflunomid, dapson, ciklosporin, mikofenolát-mofetil, takrolimusz, szirolimusz, merkaptopurin-metotrexát stb.) - kevesebb, mint 4 hét vagy 5 felezési idő (amelyik hosszabb) a vizsgálat 0. napja előtt. Leflunomid alkalmazása esetén dokumentálni kell a kolesztiraminnal végzett eliminációs folyamat befejezését;
  • intravénás (IV) immunglobulin (Ig) - kevesebb, mint 8 héttel a 0. nap előtt;
  • bármely más biológiai szer használata 5-nél rövidebb felezési idővel a vizsgálat 0. napja előtt;
  • glükokortikoidok intravénás beadása kevesebb, mint 1 héttel (a kezelés vége óta) a vizsgálat 0. napja előtt;
  • glükokortikoidok intramuszkuláris, intraartikuláris vagy periartikuláris beadása kevesebb, mint 4 héttel a 0. nap előtt;
  • szisztémás terápia orális glükokortikoidokkal a 0. napon a prednizolon adagjával egyenértékű > 0,2 mg/ttkg/nap dózisban;
  • a glükokortikoidok dózisának/adagolási rendjének változásai a szűrést megelőző 4 héten belül.

• Bármely eltérés az alábbi laboratóriumi vizsgálatokban:

  • abszolút neutrofilszám < 1,5 x 10^9/l (1500 /mm^3),
  • fehérvérsejtszám (WBC) < 3 x 10^9/l (<3000/mm^3),
  • vérlemezkeszám < 100^9/l (<100000/mm^3 vagy <100000×10^6/l),
  • alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát-transzamináz (AST) a normálérték felső határának (ULN) ≥ 2-szerese, ha a szűréskor az ALT, AST ≥ 2 x ULN, de < 3 ULN, a teszt megismételhető,
  • bilirubin > 1,5 x ULN (kivéve a Gilberts-szindróma dokumentált eseteit).
• Egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban a szűrés kezdetekor vagy bármely nem engedélyezett (vizsgálati) termék beadása 4 hétnél vagy 5 felezési időszaknál (amelyik hosszabb) a 0. nap (a kezelés megkezdése) előtt.
• Korábbi részvétel ebben a klinikai vizsgálatban, a véletlen besorolási eljáráson való megfelelés esetén.