コルヒチンに対する抵抗性または不耐症を伴う家族性地中海熱の成人被験者における再発性発作の解消および予防のためのRPH-104の有効性および安全性

包含基準:

• -この研究に参加するための自発的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセントフォーム（ICF）の存在。 インフォームド コンセントとは、治験責任医師の合理的な意見に従って、被験者がインフォームド コンセント フォームへの署名を理解し、自発的な決定を下す能力を意味します。
• -Tel HaShomer診断基準（Pras M.、1998）またはEurofever / PRINTO専門家グループによって開発された基準（2019）に基づく家族性地中海熱（FMF）の確定診断;
• -地中海熱遺伝子（MEFV）エクソン10に少なくとも1つの変異が存在する（いつでも以前に実施された研究の結果が提供されるか、スクリーニング中にそれぞれのテストが実施されるべきである）;
• 過去 3 か月間の 1 か月あたり少なくとも 1 回の (平均して) 疾患発作の履歴に関するデータの存在 (スクリーニング開始時) (Ozen et al., 2020)。

• 以下の（スクリーニング開始時の）文書化されたデータの少なくとも1つが存在することを確認します。

  • 少なくとも最後の 3 か月以内に指定された治療にもかかわらず、少なくとも 1 か月に 1 回の攻撃 (平均) によって確認された、最大耐量の治療用量 (最大 3 mg/日) でのコルヒチンに対する耐性。 コルヒチンの投与は、容認できない副作用を伴わない場合、安定した用量で継続されます。
  • コルヒチンの治療用量または治療用量以下の用量の不耐性（許容できない副作用）;コルヒチンの用量は、患者が研究に登録される前 (スクリーニング開始前) に少なくとも 5 日間は安定している必要があります。
• -合理的な治験責任医師の判断によると、予定されたすべての訪問で治験施設に出席し、治験手順を受け、資格のある施設職員によるSC注射を含むプロトコル要件に従う被験者の能力と意欲;
• -妊娠する可能性のあるすべての女性として定義される出産の可能性のある女性被験者の同意（12か月の自然な無月経の後に遡及的に決定される月経の完全な終了を伴うものを除く、つまり関連する臨床状態を伴う無月経、例えば 適切な年齢）スクリーニング（署名されたICF）から始まり、研究全体で非常に効果的な避妊薬を使用し、研究治療の完了（中止）後少なくとも8週間。陰性妊娠検査（ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）の血清検査）。

または性的に活発な男性被験者が、スクリーニングから始まる研究全体を通して非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する（署名されたICF）および研究治療完了（中止）後少なくとも8週間。

非常に効果的な避妊方法は、次のように定義されています。

• 完全な禁欲：それが女性被験者の好みの従来のライフスタイルに対応している場合. 定期的な禁欲（例： カレンダー、排卵、症候性熱、排卵後の方法）および中断された性交は、許容される避妊方法とは見なされません。
• 女性の不妊化：外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術あり/なし）または試験治療開始の少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術の場合のみ、女性の生殖状態をさらにホルモン検査で確認する必要があります。
• 男性の不妊手術（精管切除後の射精液に精子が存在しないことが文書化されている） スクリーニングのために少なくとも6か月。 精管切除された男性パートナーは、参加している女性被験者の唯一のパートナーでなければなりません。

• 次の方法の 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

  а) 経口、注射、または埋め込み型のホルモン避妊薬。経口避妊薬の場合、女性被験者は、研究治療の少なくとも 3 か月前から同じ製品を投与する必要があります。

  b) 子宮内器具または避妊システム;

  с) バリア法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (ダイヤフラムまたは子宮頸部キャップ/膣円蓋キャップ)。

  • -訪問1（0日目）でのアクティブなFMF攻撃の存在 訪問1の前に2日以内持続する 以下を含む攻撃の臨床的および血清学的徴候の同時発症として定義されます：
• -軽度、中等度、または重度の疾患の活動を想定して、医師の総合評価（PGA）スコアが2以上（つまり、 臨床徴候）、および
• CRPレベル > 10 mg/L (すなわち 血清学的徴候）。

除外基準:

• -研究製品（RPH-104）および/またはその成分/賦形剤に対する過敏症。
• 0日目（治療開始）の3か月以内の生（弱毒化）ワクチンの投与、および/または研究製品RPH-104治療の完了（中止）後3か月以内にそのようなワクチンを使用する必要がある。 弱毒生ワクチンには、麻疹、風疹、耳下腺炎、水痘、ロタウイルス、インフルエンザ（鼻スプレーとして）、黄熱病、灰白髄炎（経口ポリオワクチン）に対するウイルスワクチンが含まれます。結核ワクチン（BCG）、腸チフス（経口腸チフスワクチン）、キャンプ熱（伝染性腸チフスワクチン）。 免疫能のある家族は、被験者が研究に参加している間、経口ポリオワクチンの使用を拒否する必要があります。

• 治験責任医師によると、免疫応答の障害（低下）および/または免疫調節療法のリスクの大幅な増加を示す症状または徴候には、以下が含まれます（ただしこれらに限定されません）。

  • スクリーニング開始時の活動性の細菌、真菌、ウイルスまたは原虫感染;
  • -スクリーニング期間開始時の日和見感染症および/またはカポジ肉腫;
  • -主なスクリーニング期間の開始時に非経口製品による全身療法を必要とする慢性的な細菌、真菌、またはウイルス感染;
  • ヒト免疫不全（HIV）、B型肝炎（HBV）またはC型（HCV）ウイルス感染;

• -既往歴または危険因子または徴候における活動性結核（TB） 結核による活動性または潜伏感染を証明するもの（これに限定されない） 以下を含む：

  • 主な治療期間の前の 1 年以内に、収容施設、定住者の密集した地域など、結核との接触のリスクを高める特定の条件で生活している。
  • 主な治療期間までの過去 1 年以内に、結核のリスクが高い被験者または結核の被験者と無防備に接触した医療機関で働いている。
  • 密接な接触、すなわち、主な治療期間までの昨年中の活動性肺結核の被験者との長期間（数分または数時間ではなく、数日または数週間）場所（自宅または別の限られた場所）への監禁;
  • 結核菌による活動性または潜伏感染を示す検査の結果：スクリーニング時のQuantiFERON-TB / T-SPOT.TB検査が陽性。スクリーニング中に肺結核を確認する胸部X線/胸部CT所見。
• -その他の関連する付随疾患（心血管、神経、内分泌、泌尿器、胃腸、肝臓障害、凝固障害、その他の自己免疫疾患など）または状態、調査官の判断によると、被験者の参加または幸福に影響を与える可能性があります研究および/または研究結果の評価を歪める。
• -スクリーニング開始時の臓器移植の履歴または移植の必要性。
• -スクリーニング期間中またはスクリーニング前の5年間の悪性腫瘍。ただし、全切除後の非転移性基底細胞および扁平上皮皮膚がんまたは全切除後の任意のタイプの上皮内がんを除く。
• 妊娠中または授乳中。
• -調査官の評価によるアルコールまたは向精神薬乱用の履歴。
• 重度の腎不全:Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス(ClCr)が30mL/分未満。

• 以下の前治療：

  • リロナセプト - 試験の 0 日目から 6 週間以内;
  • カナキヌマブ - 試験の 0 日目から 12 週間以内。
  • アナキンラ - 研究の0日目まで72時間未満;
  • リツキシマブ - 0日目まで24週間未満;
  • -腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、IL-6阻害剤、およびその他の生物学的製剤 - 研究の0日目までの6週間または5半減期（いずれか長い方）未満。
  • 免疫抑制薬（アザチオプリン、レフルノミド、ダプソン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、シロリムス、メルカプトプリン メトトレキサートなど） - 4 週間未満または 5 半減期（いずれか長い方）前の 0 日目。 レフルノミドの投与の場合、コレスチラミンによる除去過程の完了を記録する必要があります。
  • -静脈内（IV）免疫グロブリン（Ig） - 0日目の8週間未満;
  • -研究の0日目前の半減期が5未満の他の生物学的製剤の使用;
  • -グルココルチコイドのIV投与（治療終了後）の1週間未満 研究の0日目;
  • グルココルチコイドの筋肉内、関節内、または関節周囲への投与は、0日目の4週間未満;
  • 0日目のプレドニゾロン用量と同等の用量> 0.2 mg / kg /日での経口グルココルチコイドによる全身療法;
  • -スクリーニング前4週間以内のグルココルチコイドの用量/投与計画の変更。

• 以下の実験室試験における逸脱のいずれか：

  • 絶対好中球数 < 1.5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • 白血球 (WBC) 数 < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • 血小板数 < 100^9/L (<100000/mm^3 または <100000×10^6/L),
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）スクリーニングALTの場合、正常値の上限（ULN）の2倍以上、AST≧2×ULNであるが<3 ULNの場合、テストを繰り返すことができます。
  • -ビリルビン> 1.5 x ULN（ギルバート症候群の記録された症例を除く）。
• -スクリーニング開始時の他の臨床研究への同時参加、または許可されていない（調査中の）製品の投与は、0日目（治療開始）の前に4週間または5半減期（いずれか長い方）未満です。
• -無作為化手順に合格した場合、この臨床研究への以前の参加。