Účinnost a bezpečnost RPH-104 pro řešení a prevenci opakujících se záchvatů u dospělých jedinců s familiární středomořskou horečkou s rezistencí nebo intolerancí kolchicinu

Kritéria pro zařazení:

• Přítomnost dobrovolně podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu (ICF) k účasti na této studii. Informovaný souhlas znamená schopnost subjektu, podle rozumného názoru zkoušejícího, porozumět a učinit dobrovolné rozhodnutí týkající se podepsání formuláře informovaného souhlasu;
• Ověřená diagnóza familiární středomořské horečky (FMF) na základě diagnostických kritérií Tel HaShomer (Pras M., 1998) nebo kritérií vypracovaných expertní skupinou Eurofever/PRINTO (2019);
• Přítomnost alespoň jedné mutace v genu středomořské horečky (MEFV) exonu 10 (výsledky studie provedené dříve mohou být poskytnuty kdykoli nebo by měl být během screeningu proveden příslušný test);
• Přítomnost (na začátku screeningu) údajů o anamnéze alespoň jednoho (v průměru) záchvatu onemocnění za měsíc během posledních 3 měsíců (Ozen et al., 2020);

• Přítomnost alespoň jednoho z níže uvedených (na začátku screeningu) zdokumentovaných údajů potvrzujících:

  • rezistence na kolchicin v maximální tolerovatelné terapeutické dávce (až 3 mg/den) potvrzená nejméně jednou měsíční atakou (v průměru) navzdory terapii specifikované během nejméně 3 posledních měsíců. Podávání kolchicinu bude pokračovat ve stabilní dávce, pokud není spojeno s nepřijatelnými nežádoucími účinky;
  • nesnášenlivost terapeutických nebo subterapeutických dávek kolchicinu (nepřijatelné nežádoucí účinky); Dávka kolchicinu by měla být stabilní po dobu alespoň 5 dnů před zařazením pacienta do studie (před začátkem screeningu).
• Schopnost a ochota subjektu, podle rozumného úsudku zkoušejícího, navštěvovat místo studie při všech plánovaných návštěvách, podstupovat procedury studie a dodržovat požadavky protokolu včetně SC injekcí kvalifikovaným personálem místa;
• Souhlas žen ve fertilním věku definovaný jako všechny ženy s fyziologickým potenciálem otěhotnět (s výjimkou těch, u kterých došlo k absolutnímu ukončení menstruace, které má být stanoveno zpětně po 12 měsících přirozené amenorey, tj. amenorey s relevantním klinickým stavem, např. vhodný věk) používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie počínaje screeningem (podepsaný ICF) a po dobu alespoň 8 týdnů po ukončení studijní léčby (přerušení); a negativní těhotenský test (sérový test na lidský choriový gonadotropin (HCG)).

NEBO Souhlas sexuálně aktivních mužů s používáním vysoce účinné antikoncepce v průběhu studie počínaje screeningem (podepsaný ICF) a po dobu alespoň 8 týdnů po ukončení studijní léčby (přerušení).

Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována takto:

• úplná abstinence: pokud to odpovídá preferovanému a konvenčnímu životnímu stylu ženského subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metoda) a přerušovaný koitus nejsou považovány za přijatelné antikoncepční metody;
• ženská sterilizace: chirurgická bilaterální ovariektomie (s/bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě ovariektomie by měl být dalším hormonálním testem ověřen pouze ženský reprodukční stav;
• mužská sterilizace (s prokázanou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii) alespoň 6 měsíců pro screening. Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem zúčastněného ženského subjektu;

• kombinace dvou z následujících metod (a+b nebo a+c nebo b+c):

  a) perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce; v případě perorální antikoncepce by ženy měly podávat stejný přípravek alespoň 3 měsíce před studovanou léčbou;

  b) nitroděložní tělísko nebo antikoncepční systém;

  с) bariérové ​​metody: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice / čepička vaginálního fornixu) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

  • Přítomnost aktivního záchvatu FMF při návštěvě 1 (den 0) trvající ne déle než 2 dny před návštěvou 1 definovaná jako současný vývoj klinických a sérologických příznaků záchvatu, včetně:
• Skóre Physician Global Assessment (PGA) ≥ 2 za předpokladu mírné, střední nebo těžké aktivity onemocnění (tj. klinické příznaky) a
• Hladina CRP > 10 mg/l (tj. sérologické příznaky).

Kritéria vyloučení:

• Hypersenzitivita na studijní produkt (RPH-104) a/nebo jeho složky/pomocné látky.
• Podávání živých (oslabených) vakcín méně než 3 měsíce před dnem 0 (zahájení léčby) a/nebo nutnost použít takovou vakcínu během 3 měsíců po dokončení léčby studijním produktem RPH-104 (přerušení). Živé atenuované vakcíny zahrnují virové vakcíny proti: spalničkám, zarděnkám, parotitidě, planým neštovicím, rotavirům, chřipce (ve formě nosního spreje), žluté zimnici, poliomyelitidě (perorální poliovakcína); vakcína proti tuberkulóze (BCG), tyfus (vakcína proti orálnímu tyfu) a táborová horečka (epidemická vakcína proti tyfu). Imunokompetentní rodinní příslušníci by měli odmítnout použití perorální vakcíny proti dětské obrně po celou dobu účasti subjektu ve studii.

• Stavy nebo příznaky, které podle zkoušejícího prokazují zhoršenou (sníženou) imunitní odpověď a/nebo významně zvyšují riziko imunomodulační terapie, včetně (mimo jiné):

  • aktivní bakteriální, plísňová, virová nebo protozoální infekce na začátku screeningu;
  • oportunní infekce a/nebo Kaposiho sarkom na začátku období screeningu;
  • chronická bakteriální, plísňová nebo virová infekce vyžadující systémovou terapii parenterálními přípravky na začátku hlavního screeningového období;
  • virové infekce lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B (HBV) nebo C (HCV);

• Aktivní tuberkulóza (TBC) v anamnéze nebo rizikové faktory nebo příznaky prokazující aktivní nebo latentní infekci M. Tuberculosis včetně (nejen) následujících:

  • život ve specifických podmínkách zvyšujících riziko kontaktu s tuberkulózou, jako jsou detenční zařízení, v přeplněných oblastech osob bez trvalého bydliště atd. v posledním roce před hlavním obdobím léčby;
  • práce ve zdravotnickém zařízení s nechráněným kontaktem s osobami s vysokým rizikem tuberkulózy nebo osobami s tuberkulózou v posledním roce až do období hlavní terapie;
  • úzký kontakt, tj. uzavření na určité místo (domov nebo jiný omezený prostor) na dlouhou dobu (několik dní nebo týdnů, nikoli minut nebo hodin) se subjektem s aktivní plicní tuberkulózou během posledního roku až do období hlavní terapie;
  • výsledky vyšetření ukazující na aktivní nebo latentní infekci M. Tuberculosis: pozitivní test QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB při screeningu; RTG/CT nálezu hrudníku potvrzující plicní tuberkulózu při screeningu.
• Jakákoli další relevantní doprovodná onemocnění (kardiovaskulární, nervová, endokrinní, močové, gastrointestinální, jaterní poruchy, poruchy srážlivosti, jiná autoimunitní onemocnění atd.) nebo stavy, které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivnit účast subjektu nebo jeho pohodu v studie a/nebo zkreslení hodnocení výsledků studie.
• Historie transplantace orgánů nebo nutnost transplantace na začátku screeningu.
• Jakékoli malignity během období screeningu nebo po dobu 5 let před screeningem s výjimkou nemetastatického bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže po totální resekci nebo in situ karcinomu jakéhokoli typu po totální resekci.
• Těhotenství nebo kojení.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo psychoaktivních látek podle hodnocení vyšetřovatele.
• Těžké selhání ledvin: clearance kreatininu (ClCr) vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce < 30 ml/min.

• Předchozí terapie s:

  • rilonacept - méně než 6 týdnů před dnem 0 studie;
  • kanakinumab - méně než 12 týdnů před dnem 0 studie;
  • anakinra - méně než 72 hodin před dnem 0 studie;
  • rituximab - méně než 24 týdnů před dnem 0;
  • tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a), inhibitory IL-6 a další biologické látky - méně než 6 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 0. dnem studie;
  • imunosupresiva (azathioprin, leflunomid, dapson, cyklosporin, mykofenolát mofetil, takrolimus, sirolimus, merkaptopurin-methotrexát atd.) - méně než 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 0. dnem studie. V případě podávání leflunomidu by mělo být zdokumentováno dokončení eliminační kúry s cholestyraminem;
  • intravenózní (IV) imunoglobulin (Ig) - méně než 8 týdnů před dnem 0;
  • použití jakékoli jiné biologické látky kratší než 5 poločasů před 0. dnem studie;
  • IV podávání glukokortikoidů méně než 1 týden (od konce léčby) před dnem 0 studie;
  • intramuskulární, intraartikulární nebo periartikulární podávání glukokortikoidů méně než 4 týdny před dnem 0;
  • systémová léčba perorálními glukokortikoidy v dávkách > 0,2 mg/kg/den ekvivalentních dávce prednisolonu v den 0;
  • změny v režimu dávkování/dávkování glukokortikoidů během 4 týdnů před screeningem.

• Jakákoli z odchylek v laboratorních testech níže:

  • absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 10^9/l (1500 /mm^3),
  • počet bílých krvinek (WBC) < 3 x 10^9/l (<3000/mm^3),
  • počet krevních destiček < 100^9/l (<100000/mm^3 nebo <100000×10^6/l),
  • alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartáttransamináza (AST) ≥ 2 x horní hranice normy (ULN), pokud při screeningu ALT, AST ≥ 2 x ULN, ale < 3 ULN, lze test opakovat,
  • bilirubin > 1,5 x ULN (kromě dokumentovaných případů Gilbertsova syndromu).
• Souběžná účast v jiných klinických studiích při zahájení screeningu nebo podávání jakýchkoli neautorizovaných (zkušebních) přípravků méně než 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dnem 0 (zahájení léčby).
• Předchozí účast v této klinické studii v případě absolvování randomizační procedury.