Eficacia y seguridad de RPH-104 para la resolución y prevención de ataques recurrentes en sujetos adultos con fiebre mediterránea familiar con resistencia o intolerancia a la colchicina

Criterios de inclusión:

• Presencia de formulario de consentimiento informado (ICF) voluntariamente firmado y fechado para participar en este estudio. El consentimiento informado implica la capacidad del sujeto, según la opinión razonable del investigador, para comprender y tomar una decisión voluntaria sobre la firma del formulario de consentimiento informado;
• Diagnóstico verificado de fiebre mediterránea familiar (FMF) basado en los criterios de diagnóstico de Tel HaShomer (Pras M., 1998) o los criterios desarrollados por el grupo de expertos Eurofever/PRINTO (2019);
• Presencia de al menos una mutación en el exón 10 del gen de la fiebre mediterránea (MEFV) (en cualquier momento se pueden proporcionar los resultados del estudio realizado anteriormente o se debe realizar la prueba respectiva durante el cribado);
• Presencia (al inicio de la selección) de datos sobre el historial de al menos un (en promedio) ataque de enfermedad por mes durante los últimos 3 meses (Ozen et al., 2020);

• Presencia de al menos uno de los datos documentados mencionados a continuación (al inicio de la selección) que confirmen:

  • resistencia a la colchicina a la dosis terapéutica máxima tolerable (hasta 3 mg/día) confirmada por al menos un ataque mensual (en promedio) a pesar de la terapia especificada dentro de al menos 3 últimos meses. Se continuará con la administración de colchicina a dosis estables si no se asocia con reacciones adversas inaceptables;
  • intolerancia a dosis terapéuticas o subterapéuticas de colchicina (reacciones adversas inaceptables); La dosis de colchicina debe ser estable durante al menos 5 días antes de la inscripción del paciente en el estudio (antes del inicio de la selección).
• Capacidad y disposición del sujeto, según el criterio razonable del investigador, para asistir al sitio de estudio en todas las visitas programadas, someterse a los procedimientos del estudio y seguir los requisitos del Protocolo, incluidas las inyecciones SC por parte de personal calificado del sitio;
• Consentimiento de mujeres en edad fértil definida como todas las mujeres con potencial fisiológico para concebir (excepto aquellas con interrupción absoluta de la menstruación que se determinará retrospectivamente después de 12 meses de amenorrea natural, es decir, amenorrea con estado clínico relevante, p. edad apropiada) utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio a partir de la selección (ICF firmado) y durante al menos 8 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio (interrupción); y prueba de embarazo negativa (prueba sérica de gonadotropina coriónica humana (HCG)).

O Consentimiento de los hombres sexualmente activos para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio a partir de la selección (ICF firmado) y durante al menos 8 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio (interrupción).

Un método anticonceptivo altamente eficaz se define de la siguiente manera:

• abstinencia total: si corresponde al estilo de vida preferido y convencional del sujeto femenino. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, sintotérmico, método postovulación) y el coito interrumpido no se consideran métodos anticonceptivos aceptables;
• esterilización femenina: ovariectomía bilateral quirúrgica (con/sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía, solo se debe verificar el estado reproductivo femenino mediante una prueba hormonal adicional;
• esterilización masculina (con ausencia documentada de espermatozoides en el eyaculado posterior a la vasectomía) al menos 6 meses para la detección. La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de la mujer participante;

• combinación de dos de los siguientes métodos (a+b o a+c o b+c):

  a) anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados; en el caso de anticonceptivos orales, las mujeres deben administrar el mismo producto durante al menos 3 meses antes del tratamiento del estudio;

  b) dispositivo intrauterino o sistema anticonceptivo;

  c) métodos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/capuchón fórnix vaginal) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

  • Presencia de un ataque activo de FMF en la Visita 1 (Día 0) que no dure más de 2 días antes de la Visita 1 definido como el desarrollo simultáneo de signos clínicos y serológicos del ataque que incluyen:
• Puntuación de la Evaluación Global del Médico (PGA) ≥ 2 suponiendo una actividad leve, moderada o grave de la enfermedad (es decir, signos clínicos), y
• Nivel de PCR > 10 mg/L (es decir, signos serológicos).

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad al producto del estudio (RPH-104) y/o a sus componentes/excipientes.
• Administración de vacunas vivas (atenuadas) menos de 3 meses antes del Día 0 (inicio del tratamiento) y/o necesidad de usar dicha vacuna dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento con el producto del estudio RPH-104 (interrupción). Las vacunas vivas atenuadas incluyen vacunas virales contra: sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus, influenza (como aerosol nasal), fiebre amarilla, poliomielitis (vacuna oral contra la poliomielitis); vacuna contra la tuberculosis (BCG), la fiebre tifoidea (vacuna oral contra la fiebre tifoidea) y la fiebre de campamento (vacuna contra la fiebre tifoidea epidémica). Los familiares inmunocompetentes deben negarse a utilizar la vacuna oral contra la poliomielitis durante la participación del sujeto en el estudio.

• Afecciones o signos que, según el investigador, evidencien una respuesta inmunitaria alterada (reducida) y/o aumenten significativamente el riesgo de la terapia inmunomoduladora, incluidos (entre otros):

  • infección bacteriana, fúngica, viral o protozoaria activa al inicio de la selección;
  • infecciones oportunistas y/o sarcoma de Kaposi al inicio del período de selección;
  • infección bacteriana, fúngica o vírica crónica que requiera tratamiento sistémico con productos parenterales al inicio del período de cribado principal;
  • infecciones virales por inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o C (VHC);

• Tuberculosis activa (TB) en la historia o factores de riesgo o signos que evidencien una infección activa o latente con M. Tuberculosis, incluidos (sin limitarse a) los siguientes:

  • viviendo en condiciones específicas que aumentan el riesgo de contacto con la tuberculosis, como centros de detención, en áreas abarrotadas de personas sin domicilio fijo, etc. dentro del último año antes del período de tratamiento principal;
  • trabajar en una institución médica con contacto sin protección con sujetos con alto riesgo de tuberculosis o sujetos con tuberculosis en el último año hasta el período de terapia principal;
  • contacto cercano, es decir, confinamiento en un lugar (domicilio u otra área confinada) durante un período prolongado (varios días o semanas, no minutos u horas) con un sujeto con tuberculosis pulmonar activa en el último año hasta el período de terapia principal;
  • resultados de exámenes que indican infección activa o latente con M. tuberculosis: prueba QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB positiva en la selección; Hallazgos de radiografía de tórax/TC de tórax que confirman tuberculosis pulmonar durante el cribado.
• Cualquier otra enfermedad concomitante relevante (trastornos cardiovasculares, nerviosos, endocrinos, urinarios, gastrointestinales, hepáticos, trastornos de la coagulación, otras enfermedades autoinmunes, etc.) o condiciones que, a juicio del investigador, puedan afectar la participación o el bienestar del sujeto en el estudio y/o distorsionar la evaluación de los resultados del estudio.
• Antecedentes de trasplante de órganos o necesidad de trasplante al inicio del cribado.
• Cualquier malignidad durante el período de selección o durante los 5 años antes de la selección, excepto el cáncer de piel de células escamosas y de células basales no metastásico después de la resección total o el carcinoma in situ de cualquier tipo después de la resección total.
• Embarazo o lactancia.
• Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias psicoactivas según evaluación del investigador.
• Insuficiencia renal grave: aclaramiento de creatinina (ClCr) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault < 30 ml/min.

• Terapia previa con:

  • rilonacept - menos de 6 semanas antes del día 0 del estudio;
  • canakinumab - menos de 12 semanas antes del Día 0 del estudio;
  • anakinra - menos de 72 horas antes del Día 0 del estudio;
  • rituximab - menos de 24 semanas antes del Día 0;
  • factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), inhibidores de IL-6 y otros productos biológicos: menos de 6 semanas o 5 períodos de vida media (lo que sea más largo) antes del día 0 del estudio;
  • fármacos inmunosupresores (azatioprina, leflunomida, dapsona, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurina metotrexato, etc.) - menos de 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del día 0 del estudio. En el caso de administración de leflunomida, debe documentarse la finalización de un ciclo de eliminación con colestiramina;
  • inmunoglobulina (Ig) intravenosa (IV): menos de 8 semanas antes del día 0;
  • uso de cualquier otro biológico menos de 5 períodos de vida media antes del día 0 del estudio;
  • administración IV de glucocorticoides menos de 1 semana (desde el final del tratamiento) antes del día 0 del estudio;
  • administración intramuscular, intraarticular o periarticular de glucocorticoides menos de 4 semanas antes del Día 0;
  • terapia sistémica con glucocorticoides orales a dosis > 0,2 mg/kg/día equivalente a la dosis de prednisolona en el Día 0;
  • cambios en la dosis/régimen posológico de glucocorticoides en las 4 semanas anteriores a la selección.

• Cualquiera de las desviaciones en las pruebas de laboratorio a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 10^9/L (1500 /mm^3),
  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3),
  • recuento de plaquetas < 100 ^9/L (<100000/mm^3 o <100000×10^6/L),
  • alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) ≥ 2 x límites superiores de lo normal (ULN) si en la selección ALT, AST ≥ 2 x ULN pero < 3 ULN, la prueba puede repetirse,
  • bilirrubina > 1,5 x LSN (excepto en casos documentados de síndrome de Gilbert).
• Participación concomitante en otros estudios clínicos al inicio de la selección o administración de cualquier producto no autorizado (en investigación) menos de 4 semanas o 5 períodos de vida media (lo que sea más largo) antes del Día 0 (inicio del tratamiento).
• Participación previa en este estudio clínico, en caso de pasar el procedimiento de aleatorización.