SELINEXOR 联合贝伐单抗和阿特珠单抗治疗新诊断的晚期肝细胞癌

纳入标准：

• 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书。 参与者必须在第一次筛选程序之前提供知情同意书。
• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力。
• 局部晚期或转移性和/或不可切除的肝细胞癌 (HCC)，经组织学/细胞学或美国肝病研究协会 (AASLD) 肝硬化患者标准临床确诊。 没有肝硬化的参与者需要组织学确认诊断。
• 不适于治愈性手术和/或局部治疗的疾病，或手术和/或局部治疗后进行性疾病。
• 没有针对 HCC 的既往抗肿瘤全身治疗（包括全身研究药物）
• 至少 1 个可测量的（根据 RECIST v1.1）未经治疗的病变。
• 先前接受过局部治疗（例如，射频消融、经皮乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉栓塞等）的参与者符合条件，前提是目标病变之前未接受过治疗根据 RECIST 1.1 版，局部治疗或局部治疗范围内的靶病变随后发生进展。
• 参与者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在入组前根据当地护理标准进行评估和治疗。 在研究治疗开始前 6 个月内接受过 EGD 的参与者无需重复该程序。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) ≤ 2
• 患有脑转移的参与者必须已经治疗并且脑转移稳定。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内，Child-Pugh A 级。
• 筛选时有足够的肝功能
• 第 1 周期第 1 天前 28 天内肾功能正常
• 第 1 周期前 7 天内具有足够的造血功能 第 1 天
• 蛋白尿 <2+ 的尿液试纸（第 1 周期第 1 天的 28 天内。 基线试纸尿液分析发现蛋白尿≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质。
• 没有已知的人类免疫缺陷病毒病史。
• 记录的肝炎病毒学状况，通过筛查 HBV 和 HCV 血清学测试证实。 对于活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者：在研究治疗开始前 28 天内获得的 HBV DNA ≤ 500 IU/mL，并且抗 HBV 治疗（根据当地护理标准，例如恩替卡韦）至少 14进入研究前的天数以及在整个研究期间继续治疗的意愿
• 有生育能力的女性参与者必须同意使用 2 种避孕方法（包括 1 种高效避孕方法和 1 种有效避孕方法）并且在筛选时血清妊娠试验呈阴性。 如果男性参与者与育龄女性发生性关系，则必须使用有效的屏障避孕方法。 对于男性和女性参与者，必须在整个研究期间以及最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用有效的避孕方法。 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。

排除标准：

• 软脑膜病史

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征、或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：(a) 皮疹必须覆盖≤ 10% 的身体表面积 (b) 疾病在基线得到良好控制，仅需要低效局部皮质类固醇 (c) 没有出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂或在过去 12 个月内使用过高效或口服皮质类固醇
• 之前接触过 SINE 化合物，包括 SELINEXOR。
• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
• 已知活动性肺结核
• 重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或研究治疗开始前 3 个月内的脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 筛选时有先天性长 QT 综合征史或校正后的 QT 间期 >500 毫秒（使用 Fridericia 方法计算）
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或最后一次阿替利珠单抗给药后 5 个月内需要此类疫苗
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC
• 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张出血或出血风险高。 研究治疗开始前 6 个月内因食管和/或胃静脉曲张引起的既往出血事件
• HBV 和丙型肝炎病毒 (HCV) 合并感染。 有 HCV 感染史但通过聚合酶链反应 (PCR) 检测出 HCV RNA 阴性的参与者将被视为未感染 HCV。
• 不受控制的肿瘤相关疼痛、症状性高钙血症（离子钙 >1.5 mmol/L、钙 >12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）；胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流。 允许留置导尿管的参与者。
• 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
• 在研究治疗开始前 14 天内接受强 CYP3A4 诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物）或圣约翰草
• 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
• 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、一种抗肿瘤坏死因子 [TNF]-α 药物），或预期需要用于研究治疗期间的全身免疫抑制药物，但以下情况除外： 如果患者长期服用类固醇强的松，则允许使用相当于少于 15 毫克/天的药物。
• 动脉高血压控制不当（定义为收缩压 (BP) ≥ 150 mmHg 和/或舒张压 ≥ 100 mmHg），基于 ≥ 2 个疗程的平均 ≥ 3 个 BP 读数。 达到这些参数的抗高血压治疗是允许的。
• 研究治疗开始前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
• C1D1、出血素质或显着凝血障碍的 3 个月内有危及生命的出血史。
• 目前或近期（研究治疗药物首次给药后 10 天内）使用抗血小板治疗、全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂以达到治疗（而非预防）目的
• 研究治疗开始前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹内脓肿病史
• 肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与潜在疾病相关的亚闭塞性疾病，或在开始研究治疗之前需要常规肠外水化、肠外营养或管饲
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
• 涉及主要气道或血管的转移性疾病，或位于中央的大体积纵隔肿瘤块（距离隆突 < 30 毫米）
• 可以招募门静脉或肝静脉血管受侵的参与者。
• C1D1 治疗后 28 天内进行放射治疗、肝脏局部治疗或大手术。
• 使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 进行长期日常治疗。 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或发烧等疾病的症状。
• 任何干扰患者吞咽药片能力的活动性胃肠功能障碍，或任何可能干扰研究治疗药物吸收的活动性胃肠功能障碍。