SELINEXOR en association avec bevacizumab et atezolizumab dans le carcinome hépatocellulaire avancé nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles. Les participants doivent fournir un consentement éclairé avant la première procédure de dépistage.
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) localement avancé ou métastatique et/ou non résécable avec un diagnostic confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients cirrhotiques. Les participants sans cirrhose nécessitent une confirmation histologique du diagnostic.
• Maladie qui ne se prête pas à des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux curatifs, ou maladie évolutive après des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux.
• Aucun traitement systémique antinéoplasique antérieur (y compris les agents expérimentaux systémiques) pour le CHC
• Au moins 1 lésion non traitée mesurable (selon RECIST v1.1).
• Les participants ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, cryoablation, ultrasons focalisés de haute intensité, chimioembolisation transartérielle, embolisation transartérielle, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été traitées auparavant avec un traitement local ou la ou les lésions cibles dans le domaine du traitement local ont ensuite progressé conformément à la version 1.1 de RECIST.
• Les participants doivent subir une oesophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon la norme de soins locale avant l'inscription. Les participants qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Les participants présentant des métastases cérébrales doivent avoir des métastases cérébrales traitées et stables.
• Child-Pugh Classe A dans les 7 jours précédant le Cycle 1 Jour 1.
• Fonction hépatique adéquate au moment du dépistage
• Fonction rénale adéquate dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1
• Fonction hématopoïétique adéquate dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1
• Bandelette urinaire pour protéinurie <2+ (dans les 28 jours du cycle 1 jour 1. Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer < 1 g de protéines en 24 heures.
• Aucun antécédent connu de virus de l'immunodéficience humaine.
• Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par le test sérologique de dépistage du VHB et du VHC. Pour les patients atteints du virus de l'hépatite B (VHB) actif : ADN du VHB ≤ 500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, et traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale, par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 heures jours avant l'entrée à l'étude et volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude
• Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception (dont 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace) et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Les participants masculins doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer. Pour les participants masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladie leptoméningée

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain Barré, ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : (a) L'éruption cutanée doit couvrir ≤ 10 % du corps (b) La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance (c) Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, ou corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois
• Exposition antérieure à un composé SINE, y compris SELINEXOR.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Tuberculose active connue
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude), arythmie instable ou angor instable
• Antécédents de syndrome du QT long congénital ou d'intervalle QT corrigé> 500 msec (calculé avec l'utilisation de la méthode de Fridericia) lors du dépistage
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement. Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Co-infection par le VHB et le virus de l'hépatite C (VHC). Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) seront considérés comme non infectés par le VHC.
• Douleur non contrôlée liée à la tumeur, hypercalcémie symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ; épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes. Les participants avec des cathéters à demeure sont autorisés.
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris la rifampicine (et ses analogues) ou le millepertuis
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, un agent anti-facteur de nécrose tumorale [TNF] -α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou l'anticipation du besoin pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes : Si le patient prend un équivalent chronique de prednisone stéroïde inférieur à 15 mg/jour sont autorisés.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), basée sur une moyenne de ≥ 3 lectures de TA sur ≥ 2 séances. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de saignement menaçant le pronostic vital dans les 3 mois suivant C1D1, diathèse hémorragique ou coagulopathie importante.
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'un traitement antiplaquettaire, d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques)
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'obstruction intestinale et/ou de signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris une maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou la nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde avant le début du traitement à l'étude
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Maladie métastatique qui implique les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins majeurs, ou des masses tumorales médiastinales situées au centre (< 30 mm de la carène) de grand volume
• Les participants présentant une invasion vasculaire des veines porte ou hépatiques peuvent être inscrits.
• Radiothérapie, traitement local du foie ou intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le traitement C1D1.
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que des maux de tête ou de la fièvre est autorisée.
• Tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif interférant avec la capacité du patient à avaler les comprimés, ou tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif pouvant interférer avec l'absorption du traitement à l'étude.