SELINEXOR in combinatie met Bevacizumab en Atezolizumab bij nieuw gediagnosticeerd gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen. Deelnemers moeten voorafgaand aan de eerste screeningprocedure geïnformeerde toestemming geven.
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd en/of inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC) met diagnose bevestigd door histologie/cytologie of klinisch door criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bij cirrotische patiënten. Deelnemers zonder cirrose hebben histologische bevestiging van de diagnose nodig.
• Ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische en/of locoregionale therapieën, of progressieve ziekte na chirurgische en/of locoregionale therapieën.
• Geen eerdere antineoplastische systemische therapie (inclusief systemische onderzoeksmiddelen) voor HCC
• Ten minste 1 meetbare (volgens RECIST v1.1) onbehandelde laesie.
• Deelnemers die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder zijn behandeld met lokale therapie of de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie zijn vervolgens gevorderd in overeenstemming met RECIST versie 1.1.
• Deelnemers moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle maten varices (klein tot groot) moeten voorafgaand aan de inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Deelnemers die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) van ≤ 2
• Deelnemers met hersenmetastasen moeten behandelde en stabiele hersenmetastasen hebben.
• Child-Pugh Klasse A binnen 7 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Adequate leverfunctie bij screening
• Adequate nierfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Adequate hematopoietische functie binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Urinepeilstok voor proteïnurie <2+ (binnen 28 dagen na cyclus 1 dag 1. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten binnen 24 uur < 1 g eiwit aantonen.
• Geen bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus.
• Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door screening op HBV en HCV-serologietest. Voor patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV): HBV DNA ≤ 500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, en anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard, bijv. entecavir) gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van de studie
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 anticonceptiemethoden (waaronder 1 zeer effectieve en 1 effectieve anticonceptiemethode) en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening. Mannelijke deelnemers moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: (a) Uitslag moet ≤ 10% van het lichaam bedekken oppervlaktegebied (b) Ziekte is goed onder controle bij baseline en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie (c) Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden in de afgelopen 12 maanden
• Eerdere blootstelling aan een SINE-verbinding, inclusief SELINEXOR.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Bekende actieve tuberculose
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling), onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval >500 msec (berekend met behulp van de Fridericia-methode) bij screening
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
• Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Een eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Gelijktijdige infectie van HBV en hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar die negatief zijn voor HCV-RNA door polymerasekettingreactie (PCR) worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn, symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/l, calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN); pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen. Deelnemers met verblijfskatheters zijn toegestaan.
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder rifampicine (en zijn analogen) of sint-janskruid
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, een anti-tumornecrosefactor [TNF]-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op behoefte voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: Als de patiënt chronisch steroïde prednison-equivalent gebruikt, is minder dan 15 mg/dag toegestaan.
• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Geschiedenis van levensbedreigende bloedingen binnen 3 maanden na C1D1, bloedingsdiathese of significante coagulopathie.
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers, volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten zijn betrokken, of centraal gelegen mediastinale tumormassa's (< 30 mm van de carina) met een groot volume
• Deelnemers met vasculaire invasie van het portaal of de leveraders kunnen worden ingeschreven.
• Radiotherapie, lokale therapie van de lever of grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen na C1D1-behandeling.
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID). Incidenteel gebruik van NSAID's voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan.
• Elke actieve gastro-intestinale disfunctie die het vermogen van de patiënt om tabletten door te slikken verstoort, of elke actieve gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren.