SELINEXOR em Combinação com Bevacizumabe e Atezolizumabe em Carcinoma Hepatocelular Avançado Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais. Os participantes devem fornecer consentimento informado antes do primeiro procedimento de triagem.
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
• Carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avançado ou metastático e/ou irressecável com diagnóstico confirmado por histologia/citologia ou clinicamente pelos critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em pacientes cirróticos. Os participantes sem cirrose requerem confirmação histológica do diagnóstico.
• Doença que não é passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais curativas, ou doença progressiva após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais.
• Nenhuma terapia sistêmica antineoplásica anterior (incluindo agentes sistêmicos em investigação) para CHC
• Pelo menos 1 lesão mensurável (por RECIST v1.1) não tratada.
• Os participantes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial, etc.) são elegíveis, desde que a(s) lesão(ões) alvo não tenham sido tratadas anteriormente com terapia local ou a(s) lesão(ões)-alvo dentro do campo da terapia local progrediram subsequentemente de acordo com RECIST versão 1.1.
• Os participantes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os participantes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Os participantes com metástases cerebrais devem ter metástases cerebrais tratadas e estáveis.
• Child-Pugh Classe A dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Função hepática adequada na triagem
• Função renal adequada dentro de 28 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Função hematopoiética adequada dentro de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Tira reagente de urina para proteinúria <2+ (dentro de 28 dias do ciclo 1 dia 1. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
• Sem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana.
• Status de virologia documentado da hepatite, confirmado por triagem de teste de sorologia para HBV e HCV. Para pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo: DNA do VHB ≤ 500 UI/mL obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo e tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento, por exemplo, entecavir) por um período mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos de contracepção (incluindo 1 método de contracepção altamente eficaz e 1 método de contracepção eficaz) e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Os participantes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Tanto para participantes do sexo masculino quanto feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Histórico de doença leptomeníngea

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain Barré, ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: (a) A erupção cutânea deve cobrir ≤ 10% do corpo área de superfície (b) A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência (c) Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeira psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Exposição prévia a um composto SINE, incluindo SELINEXOR.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Tuberculose ativa conhecida
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo), arritmia instável ou angina instável
• História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido >500 mseg (calculado com o uso do método Fridericia) na triagem
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Um evento de sangramento anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Coinfecção do HBV e do vírus da hepatite C (HCV). Os participantes com histórico de infecção pelo HCV, mas que são negativos para o RNA do HCV pela reação em cadeia da polimerase (PCR), serão considerados não infectados pelo HCV.
• Dor não controlada relacionada ao tumor, hipercalcemia sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN); derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite que requeiram procedimentos de drenagem recorrentes. Participantes com cateteres de demora são permitidos.
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com indutores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo rifampicina (e seus análogos) ou erva de São João
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes antifator de necrose tumoral [TNF] -α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções: Se o paciente estiver em uso crônico de prednisona esteroide, são permitidos menos de 15 mg/dia.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• História de sangramento com risco de vida dentro de 3 meses de C1D1, diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa.
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de tratamento antiplaquetário, anticoagulantes orais ou parenterais de dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos)
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Histórico de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda antes do início do tratamento do estudo
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Doença metastática que envolve as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais mediastinais localizadas centralmente (< 30 mm da carina) de grande volume
• Participantes com invasão vascular das veias porta ou hepáticas podem ser inscritos.
• Radioterapia, terapia local no fígado ou procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias após o tratamento de C1D1.
• Tratamento diário crônico com um anti-inflamatório não esteróide (AINE). O uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou febre, é permitido.
• Qualquer disfunção gastrointestinal ativa que interfira na capacidade do paciente de engolir comprimidos ou qualquer disfunção gastrointestinal ativa que possa interferir na absorção do tratamento do estudo.