SELINEXOR kombinációban bevacizumabbal és atezolizumabbal újonnan diagnosztizált előrehaladott hepatocelluláris karcinómában

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés a szövetségi, helyi és intézményi irányelvekkel összhangban. A résztvevőknek az első szűrési eljárás előtt tájékozott beleegyezésüket kell adniuk.
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint.
• Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus és/vagy nem reszekálható hepatocelluláris karcinóma (HCC), a diagnózist szövettani/citológiai vagy klinikailag az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumai igazolták cirrhotikus betegeknél. A cirrhosisban nem szenvedő betegeknél a diagnózis szövettani megerősítésére van szükség.
• Betegség, amely nem alkalmazható gyógyító sebészeti és/vagy lokoregionális terápiákra, vagy progresszív betegség sebészeti és/vagy lokoregionális terápiák után.
• Korábban nem részesültek daganatellenes szisztémás kezelésben (beleértve a szisztémás vizsgálati szereket is) a HCC-re
• Legalább 1 mérhető (RECIST v1.1-es verziónként) kezeletlen lézió.
• Azok a résztvevők, akik előzetesen helyi terápiában részesültek (pl. rádiófrekvenciás abláció, perkután etanol vagy ecetsav injekció, krioabláció, nagy intenzitású fókuszált ultrahang, transzarteriális kemoembolizáció, transzarteriális embolizáció stb.) jogosultak, feltéve, hogy a céllézió(ka)t korábban nem kezelték. lokális terápiával, vagy a lokális terápia területén a céllézió(k) ezt követően a RECIST 1.1-es verziójának megfelelően előrehaladtak.
• A résztvevőknek esophagogastroduodenoscopián (EGD) kell átesniük, és minden méretű varixot (kistől nagyig) fel kell mérni és kezelni kell a helyi ellátási standardnak megfelelően a beiratkozás előtt. Azoknak a résztvevőknek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül EGD-n estek át, nem kell megismételni az eljárást.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) ≤ 2
• Az agyi áttétekkel rendelkező résztvevőknek kezelt és stabil agyi metasztázisokkal kell rendelkezniük.
• Child-Pugh A osztály az 1. ciklust megelőző 7 napon belül, 1. nap.
• Megfelelő májműködés a szűréskor
• Megfelelő veseműködés a ciklust megelőző 28 napon belül 1 nap 1
• Megfelelő hematopoietikus funkció a ciklust megelőző 7 napon belül 1 nap 1
• Vizeletmérő pálca proteinuria esetén <2+ (a ciklus 28 napján belül 1 nap 1. Azoknál a betegeknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során ≥ 2+ proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és 24 órán belül < 1 g fehérjét kell kimutatniuk.
• A humán immunhiány vírus előzményei nem ismertek.
• A hepatitis dokumentált virológiai státusza, amelyet a HBV és HCV szűrési szerológiai teszt igazol. Aktív hepatitis B vírusban (HBV) szenvedő betegek esetében: HBV DNS ≤ 500 NE/ml, amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül kaptak, és anti-HBV kezelést (a helyi kezelési standardnak megfelelően, pl. entekavir) legalább 14 nappal a vizsgálatba való belépés előtt és hajlandóság a kezelés folytatására a vizsgálat időtartama alatt
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek el kell fogadniuk 2 fogamzásgátlási módszert (ebből 1 nagyon hatékony és 1 hatékony fogamzásgátló módszert), és negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűrővizsgálaton. A férfi résztvevőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, ha szexuálisan aktívak egy fogamzóképes nővel. Mind a férfi, mind a női résztvevők esetében hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazni a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• Leptomeningealis betegség története

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain Barré szindróma, vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül: (a) A kiütésnek a test ≤ 10%-át kell fednie. felület (b) A betegség a kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség. (c) Nem fordul elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat, vagy nagy hatású vagy orális kortikoszteroidok az elmúlt 12 hónapban
• SINE vegyülettel való korábbi expozíció, beleértve a SELINEXOR-t is.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Ismert aktív tuberkulózis
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például a New York Heart Association II. vagy annál nagyobb osztályú szívbetegsége, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül), instabil aritmia vagy instabil angina
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált QT-intervallum >500 msec (a Fridericia-módszerrel számolva) a szűrés során
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Ismert fibrolamelláris HCC, szarkomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC
• Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső- és/vagy gyomorvarix vérzéssel vagy magas vérzési kockázattal. Nyelőcső- és/vagy gyomorvarix miatti vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• HBV és hepatitis C vírus (HCV) együttes fertőzése. Azokat a résztvevőket, akiknek a kórtörténetében HCV-fertőzés szerepel, de polimeráz láncreakció (PCR) alapján HCV RNS-re negatívak, HCV-vel nem fertőzöttnek tekintendők.
• Nem kontrollált daganatos fájdalom, tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium >1,5 mmol/l, kalcium >12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN); pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő elvezetést igényel. Tartós katéterrel rendelkező résztvevők megengedettek.
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Kezelés erős CYP3A4 induktorokkal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, beleértve a rifampint (és analógjait) vagy az orbáncfüvet
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot, tumor nekrózis faktor [TNF] -α szerek) a vizsgálati kezelés megkezdése vagy a szükségesség előrejelzése előtt 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati kezelés során, az alábbi kivételekkel: Ha a beteg krónikus szteroid prednizont szed, napi 15 mg-nál kevesebb egyenérték megengedett.
• Nem megfelelően kontrollált artériás hipertónia (meghatározása szerint a szisztolés vérnyomás (BP) ≥ 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm), ≥ 2 alkalom során mért átlagos ≥ 3 vérnyomásérték alapján. Ezeknek a paramétereknek az eléréséhez antihipertóniás terápia megengedett.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Életveszélyes vérzés a kórtörténetben a C1D1 után 3 hónapon belül, vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia.
• Jelenlegi vagy közelmúltban (a vizsgálati kezelés első adagjától számított 10 napon belül) vérlemezke-ellenes kezelés, teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás (nem profilaktikus) alkalmazása
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• A bélelzáródás anamnézisében és/vagy a GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei, beleértve az alapbetegséghez kapcsolódó szubokkluzív betegséget, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességét
• Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Metasztázisos betegség, amely nagy légutakat vagy vérereket, vagy központilag elhelyezkedő, nagy térfogatú mediastinalis tumortömegeket (<30 mm-re a carinától) érint
• A portál vagy a májvénák vaszkuláris inváziójával rendelkező résztvevők bevonhatók.
• Sugárterápia, helyi májterápia vagy nagyobb sebészeti beavatkozás a kezelést követő 28 napon belül.
• Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID). Az NSAID-ok alkalmankénti alkalmazása olyan egészségügyi állapotok tüneti enyhítésére megengedett, mint a fejfájás vagy láz.
• Bármilyen aktív gasztrointesztinális diszfunkció, amely megzavarja a beteg tablettanyelési képességét, vagy bármely olyan aktív gyomor-bélrendszeri diszfunkció, amely megzavarhatja a vizsgálati kezelés felszívódását.