SELINEXOR in Kombination mit Bevacizumab und Atezolizumab bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien. Die Teilnehmer müssen vor dem ersten Screening-Verfahren ihre Einverständniserklärung abgeben.
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes und/oder inoperables hepatozelluläres Karzinom (HCC) mit Diagnose, die durch Histologie/Zytologie oder klinisch durch die Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bei Zirrhosepatienten bestätigt wurde. Teilnehmer ohne Zirrhose benötigen eine histologische Diagnosesicherung.
• Krankheit, die einer kurativen chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist, oder fortschreitende Krankheit nach chirurgischer und/oder lokoregionärer Therapie.
• Keine vorherige antineoplastische systemische Therapie (einschließlich systemischer Prüfsubstanzen) für HCC
• Mindestens 1 messbare (gemäß RECIST v1.1) unbehandelte Läsion.
• Teilnehmer, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern die Zielläsion(en) nicht zuvor behandelt wurden mit lokaler Therapie oder die Zielläsion(en) im Bereich der lokalen Therapie sind anschließend gemäß RECIST Version 1.1 fortgeschritten.
• Die Teilnehmer müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Einschreibung gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Teilnehmer, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2
• Teilnehmer mit Hirnmetastasen müssen behandelte und stabile Hirnmetastasen haben.
• Child-Pugh Klasse A innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Angemessene Leberfunktion beim Screening
• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Angemessene hämatopoetische Funktion innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Urinteststreifen bei Proteinurie <2+ (innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1. Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
• Keine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus.
• Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-HBV- und HCV-Serologietest. Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV): HBV-DNA ≤ 500 IE/ml, erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, und Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard, z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage vor Studienbeginn und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 Verhütungsmethoden (einschließlich 1 hochwirksamer und 1 wirksamer Verhütungsmethode) anzuwenden und beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vorweisen zu können. Männliche Teilnehmer müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der leptomeningealen Krankheit

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: (a) Der Hautausschlag muss ≤ 10 % des Körpers bedecken Oberfläche (b) Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide (c) Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren erfordern, oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate
• Vorherige Exposition gegenüber einer SINE-Verbindung, einschließlich SELINEXOR.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Bekannte aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung), instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms oder korrigiertes QT-Intervall > 500 ms (berechnet mit der Fridericia-Methode) beim Screening
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Atezolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Ein früheres Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Co-Infektion von HBV und Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA sind, gelten als nicht mit HCV infiziert.
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen, symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium >1,5 mmol/l, Kalzium >12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN); Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern. Teilnehmer mit Verweilkathetern sind zugelassen.
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Rifampin (und seiner Analoga) oder Johanniskraut
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF] -α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Vorwegnahme der Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen: Wenn der Patient unter chronischer Steroidtherapie steht, sind Prednison-Äquivalente von weniger als 15 mg/Tag erlaubt.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BP) ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich ≥ 3 Blutdruckmessungen in ≥ 2 Sitzungen. Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von lebensbedrohlichen Blutungen innerhalb von 3 Monaten nach C1D1, Blutungsdiathese oder signifikanter Koagulopathie.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis oder Thrombolytika zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken
• Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, gastrointestinaler (GI) Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Anamnese von Darmverschluss und/oder klinischen Anzeichen oder Symptomen von GI-Verschluss einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder Bedarf an routinemäßiger parenteraler Flüssigkeitszufuhr, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung vor Beginn der Studienbehandlung
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße oder zentral lokalisierte mediastinale Tumormassen (< 30 mm von der Carina entfernt) mit großem Volumen betrifft
• Teilnehmer mit vaskulärer Invasion der Portal- oder Lebervenen können eingeschrieben werden.
• Strahlentherapie, lokale Therapie der Leber oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 der Behandlung.
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID). Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt.
• Jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, Tabletten zu schlucken, oder jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.