SELINEXOR v kombinaci s bevacizumabem a atezolizumabem u nově diagnostikovaného pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Účastníci musí před prvním screeningovým postupem poskytnout informovaný souhlas.
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
• Lokálně pokročilý nebo metastatický a/nebo neresekovatelný hepatocelulární karcinom (HCC) s diagnózou potvrzenou histologicky/cytologicky nebo klinicky kritérii American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacientů s cirhózou. Účastníci bez cirhózy vyžadují histologické potvrzení diagnózy.
• Onemocnění, které není vhodné pro kurativní chirurgické a/nebo lokoregionální terapie, nebo progresivní onemocnění po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích.
• Žádná předchozí antineoplastická systémová léčba (včetně systémových zkoumaných látek) pro HCC
• Alespoň 1 měřitelná (podle RECIST v1.1) neléčená léze.
• Účastníci, kteří dostali předchozí lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze (léze) nebyla dříve léčena s lokální terapií nebo cílová léze (léze) v oblasti lokální terapie následně progredovaly v souladu s RECIST verze 1.1.
• Účastníci musí podstoupit esophagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením posouzeny a léčeny podle místní standardní péče. Účastníci, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Účastníci s mozkovými metastázami musí mít léčené a stabilní mozkové metastázy.
• Child-Pugh třída A během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Přiměřená funkce jater při screeningu
• Přiměřená funkce ledvin během 28 dnů před cyklem 1 den 1
• Přiměřená hematopoetická funkce během 7 dnů před cyklem 1 den 1
• Měrka moči na proteinurii <2+ (do 28 dnů cyklu 1 den 1. Pacienti, u kterých byla na začátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěna proteinurie ≥ 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin.
• Žádná známá historie viru lidské imunodeficience.
• Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovým sérologickým testem HBV a HCV. Pro pacienty s aktivním virem hepatitidy B (HBV): HBV DNA ≤ 500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením studijní léčby a léčba anti-HBV (podle místní standardní péče, např. entekavir) po dobu minimálně 14 dnů před vstupem do studie a ochotu pokračovat v léčbě po celou dobu studie
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 metod antikoncepce (včetně 1 vysoce účinné a 1 účinné metody antikoncepce) a mít negativní těhotenský test v séru při Screeningu. Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. U mužských i ženských účastníků musí být během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používány účinné metody antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain Barré syndrom, nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: (a) Vyrážka musí pokrývat ≤ 10 % těla plocha povrchu (b) Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností (c) Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinných nebo perorálních kortikosteroidů během předchozích 12 měsíců
• Před vystavením sloučenině SINE, včetně SELINEXORu.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Známá aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením léčby ve studii), nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu > 500 ms (vypočteno s použitím metody Fridericia) při screeningu
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
• Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Předchozí krvácivá příhoda způsobená jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Souběžná infekce HBV a viru hepatitidy C (HCV). Účastníci s anamnézou infekce HCV, kteří jsou však negativní na HCV RNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), budou považováni za neinfikované HCV.
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem, symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN); pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy. Účastníci se zavedenými katetry jsou povoleni.
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Léčba silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před zahájením studijní léčby, včetně rifampinu (a jeho analogů) nebo třezalky tečkované
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na uvedené, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid, látky proti nádorovému nekrotizujícímu faktoru [TNF] -α) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby pro systémovou imunosupresivní medikaci během studijní léčby, s následujícími výjimkami: Pokud je pacient na chronickém steroidním prednisonu, je povolen ekvivalent méně než 15 mg/den.
• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (TK) ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), na základě průměru ≥ 3 naměřených hodnot TK při ≥ 2 sezeních. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Život ohrožující krvácení v anamnéze do 3 měsíců od C1D1, krvácivá diatéza nebo významná koagulopatie.
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) použití protidestičkové léčby, plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinických příznaků nebo symptomů obstrukce GI včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo podávání sondou před zahájením studijní léčby
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Metastatické onemocnění, které zahrnuje velké dýchací cesty nebo krevní cévy nebo centrálně umístěné masy tumoru mediastina (< 30 mm od kariny) velkého objemu
• Mohou být zapsáni účastníci s vaskulární invazí portálních nebo jaterních žil.
• Radioterapie, lokální terapie jater nebo velký chirurgický výkon do 28 dnů od C1D1 léčby.
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Příležitostné použití NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno.
• Jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce narušující pacientovu schopnost polykat tablety nebo jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce, která by mohla narušovat absorpci studované léčby.