SELINEXOR yhdistelmänä bevasitsumabin ja atetsolitsumabin kanssa äskettäin diagnosoidussa pitkälle edenneessä hepatosellulaarisessa karsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus liittovaltion, paikallisten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Osallistujien on annettava tietoinen suostumus ennen ensimmäistä seulontamenettelyä.
• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja/tai leikkaamaton hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), jonka diagnoosi on vahvistettu histologialla/sytologialla tai kliinisesti American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteereillä kirroosipotilailla. Osallistujat, joilla ei ole kirroosia, tarvitsevat histologisen diagnoosin vahvistuksen.
• Sairaus, joka ei sovellu parantavaan kirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon, tai etenevä sairaus kirurgisten ja/tai paikallisten hoitojen jälkeen.
• Ei aikaisempaa antineoplastista systeemistä hoitoa (mukaan lukien systeemiset tutkimusaineet) HCC:lle
• Vähintään 1 mitattavissa oleva (per RECIST v1.1) hoitamaton leesio.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista hoitoa (esim. radiotaajuinen ablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, valtimoiden läpi kulkeva kemoembolisaatio, transvaltimoembolisaatio jne.), ovat kelpoisia edellyttäen, että kohdevaurioita ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla tai kohdevaurio(t) paikallisen hoidon alalla ovat myöhemmin edenneet RECIST-version 1.1 mukaisesti.
• Osallistujille on tehtävä esophagogastroduodenoscopy (EGD), ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen ilmoittautumista. Osallistujien, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤ 2
• Osallistujilla, joilla on aivometastaaseja, tulee olla hoidettuja ja stabiileja aivoetastaasseja.
• Child-Pugh-luokka A 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Riittävä maksan toiminta seulonnassa
• Riittävä munuaisten toiminta 28 päivän sisällä ennen kiertoa 1 päivä 1
• Riittävä hematopoieettinen toiminta 7 päivää ennen kiertoa 1 päivä 1
• Virtsan mittatikku proteinuriaan <2+ (28 päivän sisällä syklistä 1 päivä 1. Potilaille, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän tulee osoittaa < 1 g proteiinia 24 tunnissa.
• Ihmisen immuunikatoviruksen historiaa ei tiedetä.
• Hepatiitin dokumentoitu virologinen tila, joka on vahvistettu HBV- ja HCV-serologisella seulontatestillä. Potilaille, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV): HBV DNA ≤ 500 IU/ml saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja anti-HBV-hoito (paikallisen hoitostandardin mukaan, esim. entekaviiri) vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen tuloa ja halukkuutta jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien yksi erittäin tehokas ja yksi tehokas ehkäisymenetelmä) ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Miesten osallistujien on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Sekä mies- että naispuolisten osallistujien on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Leptomeningeaalisen sairauden historia

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain Barrén oireyhtymä, tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: (a) Ihottumaa on oltava ≤ 10 % kehosta. pinta-ala (b) Tauti on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain heikkotehoisia paikallisia kortikosteroideja. (c) Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita ei esiinny, mikä vaatii psoraleenia sekä ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja edellisten 12 kuukauden aikana
• Aiempi altistuminen SINE-yhdisteelle, mukaan lukien SELINEXOR.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista), epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Anamneesissa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai korjattu QT-aika >500 ms (laskettu Fridericia-menetelmällä) seulonnassa
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC
• Hoitamaton tai puutteellisesti hoidettu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai suuri verenvuotoriski. Aiempi verenvuototapahtuma, joka johtuu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• HBV:n ja hepatiitti C -viruksen (HCV) samanaikainen infektio. Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio, mutta jotka ovat negatiivisia HCV RNA:lle polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, katsotaan ei-infektoituneiksi HCV:llä.
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu, oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN); keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä. Osallistujat, joilla on kestokatetri, ovat sallittuja.
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien rifampiini (ja sen analogit) tai mäkikuisma
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi, tuumorinekroositekijää [TNF] -α estävät aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tarpeen ennakointia systeemiselle immunosuppressiiviselle lääkitykselle tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin: Jos potilas käyttää kroonista steroidiprednisonia, sallitaan alle 15 mg/vrk.
• Riittämättömästi hallinnassa oleva valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (BP) ≥ 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg), joka perustuu keskimäärin ≥ 3 verenpainelukemaan ≥ 2 käyttökerralla. Hypertensiivinen hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Henkeä uhkaavaa verenvuotoa historiassa 3 kuukauden sisällä C1D1:stä, verenvuotodiateesi tai merkittävä koagulopatia.
• Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta) verihiutaleiden vastaisen hoidon, oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden täysiannoksinen käyttö terapeuttiseen (eikä profylaktiseen) tarkoitukseen
• Aiempi vatsan tai henkitorven fistula, maha-suolikanavan (GI) perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi suolitukos ja/tai maha-suolikanavan ahtauman kliiniset merkit tai oireet, mukaan lukien perussairauteen liittyvä subokklusiivinen sairaus tai tarve rutiininomaiseen parenteraaliseen nesteytykseen, parenteraaliseen ravitsemukseen tai letkuruokitukseen ennen tutkimushoidon aloittamista
• Vakava, ei paraneva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
• Metastaattinen sairaus, johon liittyy suuret hengitystiet tai verisuonet tai keskeisesti sijaitsevat välikarsinakasvainmassat (< 30 mm karinasta)
• Osallistujat, joilla on portaalin tai maksan laskimoiden vaskulaarinen invaasio, voidaan ottaa mukaan.
• Sädehoito, paikallinen maksahoito tai suuri kirurginen toimenpide 28 päivän kuluessa C1D1:stä hoidon alkamisesta.
• Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID). Tulehduskipulääkkeiden ajoittainen käyttö sairauksien, kuten päänsäryn tai kuumeen, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittua.
• Mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka häiritsee potilaan kykyä niellä tabletteja, tai mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka voi häiritä tutkimushoidon imeytymistä.