Селинексор в комбинации с бевацизумабом и атезолизумабом при недавно диагностированной распространенной гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами. Участники должны предоставить информированное согласие до первой процедуры скрининга.
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
• Местно-распространенная или метастатическая и/или нерезектабельная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) с диагнозом, подтвержденным гистологически/цитологически или клинически критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом печени. Участникам без цирроза требуется гистологическое подтверждение диагноза.
• Заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому и/или местно-регионарному лечению, или прогрессирующее заболевание после хирургического и/или местно-регионарного лечения.
• Отсутствие предшествующей противоопухолевой системной терапии (включая системные исследуемые агенты) по поводу ГЦК
• Не менее 1 измеримого (согласно RECIST v1.1) необработанного поражения.
• Участники, которые ранее получали местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию этанола или уксусной кислоты, криоаблацию, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию и т. д.), имеют право на участие при условии, что целевое поражение (я) ранее не подвергалось лечению. при местной терапии или целевое(ые) поражение(я) в области местной терапии впоследствии прогрессировали в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Участники должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до регистрации. Участникам, прошедшим ЭГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) ≤ 2
• Участники с метастазами в головной мозг должны иметь пролеченные и стабильные метастазы в головной мозг.
• Класс А по Чайлд-Пью в течение 7 дней до первого дня цикла 1.
• Адекватная функция печени при скрининге
• Адекватная функция почек в течение 28 дней до цикла 1 день 1
• Адекватная функция кроветворения в течение 7 дней до цикла 1 день 1
• Тест-полоска для мочи на протеинурию <2+ (в течение 28 дней цикла 1 день 1. У пациентов с протеинурией ≥ 2+ при анализе мочи с полосками на исходном уровне необходимо провести 24-часовой сбор мочи, при этом уровень белка должен быть < 1 г за 24 часа.
• Нет известной истории вируса иммунодефицита человека.
• Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный серологическим тестом на ВГВ и ВГС. Для пациентов с активным вирусом гепатита В (ВГВ): ДНК ВГВ ≤ 500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, и лечение против ВГВ (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавиром) в течение как минимум 14 дней. дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования
• Участницы детородного возраста должны дать согласие на использование 2 методов контрацепции (включая 1 высокоэффективный и 1 эффективный метод контрацепции) и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Участники мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут половую жизнь с женщиной детородного возраста. Как мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• История лептоменингиальной болезни

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий: (а) Сыпь должна покрывать ≤ 10% тела площадь поверхности (b) Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности (c) Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым облучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующие или пероральные кортикостероиды в течение предшествующих 12 месяцев
• Предварительное воздействие соединения SINE, включая SELINEXOR.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Известный активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения), нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или скорректированного интервала QT> 500 мс (рассчитанного с использованием метода Фридеричи) при скрининге
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
• Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения. Предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Коинфекция HBV и вируса гепатита C (HCV). Участники с историей инфекции ВГС, но с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК ВГС, будут считаться не инфицированными ВГС.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью, симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН); плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур. Допускаются участники с постоянными катетерами.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Лечение сильными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, включая рифампин (и его аналоги) или зверобой продырявленный
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, PD-1 и PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, агенты против фактора некроза опухоли [TNF]-α) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями: если пациент находится на хроническом стероидном эквиваленте преднизолона, допускается менее 15 мг/день.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (АД) ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.), на основании в среднем ≥ 3 показателей АД на ≥ 2 сеансах. Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Угрожающие жизни кровотечения в течение 3 месяцев после C1D1, геморрагический диатез или выраженная коагулопатия в анамнезе.
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого лечения) применение антиагрегантов, полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
• Наличие кишечной непроходимости в анамнезе и/или клинических признаков или симптомов желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием, или потребностью в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд до начала исследуемого лечения.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Метастатическое заболевание, поражающее крупные дыхательные пути или кровеносные сосуды, или центрально расположенные опухолевые массы средостения (< 30 мм от киля) большого объема
• Могут быть зачислены участники с сосудистой инвазией портальных или печеночных вен.
• Лучевая терапия, местная терапия печени или обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней после C1D1 лечения.
• Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Время от времени допускается использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.
• Любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, препятствующая способности пациента глотать таблетки, или любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.