SELINEXOR in combinazione con Bevacizumab e Atezolizumab nel carcinoma epatocellulare avanzato di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. I partecipanti devono fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening.
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Carcinoma epatocellulare (HCC) localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile con diagnosi confermata da istologia/citologia o clinicamente secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in pazienti cirrotici. I partecipanti senza cirrosi richiedono una conferma istologica della diagnosi.
• Malattia non suscettibile di terapie curative chirurgiche e/o locoregionali, o malattia progressiva dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali.
• Nessuna precedente terapia sistemica antineoplastica (inclusi agenti sperimentali sistemici) per HCC
• Almeno 1 lesione misurabile (secondo RECIST v1.1) non trattata.
• I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad esempio, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) sono ammissibili a condizione che le lesioni target non siano state trattate in precedenza con terapia locale o le lesioni target all'interno del campo della terapia locale sono successivamente progredite in conformità con RECIST versione 1.1.
• I partecipanti devono sottoporsi a un'esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I partecipanti che hanno subito un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2
• I partecipanti con metastasi cerebrali devono avere metastasi cerebrali trattate e stabili.
• Child-Pugh Classe A entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
• Adeguata funzionalità epatica allo screening
• Funzionalità renale adeguata entro 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Adeguata funzione ematopoietica entro 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Stick urinario per proteinuria <2+ (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1. I pazienti che presentano una proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
• Nessuna storia nota di virus dell'immunodeficienza umana.
• Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dal test sierologico di screening per HBV e HCV. Per i pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV): HBV DNA ≤ 500 UI/mL ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale, ad es. entecavir) per un minimo di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi (inclusi 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 efficace) e avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening. I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Sia per i partecipanti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Storia della malattia leptomeningea

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain Barré, o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: (a) L'eruzione cutanea deve coprire ≤ 10% del corpo (b) La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza (c) Nessuna riacutizzazione della condizione sottostante che richieda psoralene più radiazione ultravioletta A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Precedente esposizione a un composto SINE, incluso SELINEXOR.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva nota
• Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio), aritmia instabile o angina instabile
• Storia di sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto >500 msec (calcolato con l'uso del metodo Fridericia) allo screening
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
• Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. Un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Co-infezione da HBV e virus dell'epatite C (HCV). I partecipanti con una storia di infezione da HCV ma che sono negativi per l'RNA dell'HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) saranno considerati non infetti da HCV.
• Dolore incontrollato correlato al tumore, ipercalcemia sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN); versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti. Sono ammessi partecipanti con cateteri a permanenza.
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa la rifampicina (e i suoi analoghi) o l'erba di San Giovanni
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti anti-fattore di necrosi tumorale [TNF]-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità per farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: Se il paziente è in trattamento cronico con prednisone equivalente a steroidi, sono consentiti meno di 15 mg/die.
• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg), sulla base di una media di ≥ 3 letture della PA in ≥ 2 sessioni. La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di sanguinamento pericoloso per la vita entro 3 mesi da C1D1, diatesi emorragica o coagulopatia significativa.
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di trattamento antipiastrinico, anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico)
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa la malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o vasi sanguigni, o masse tumorali mediastiniche localizzate centralmente (< 30 mm dalla carena) di grande volume
• Possono essere arruolati partecipanti con invasione vascolare del portale o delle vene epatiche.
• Radioterapia, terapia locale al fegato o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dal trattamento con C1D1.
• Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che interferisce con la capacità del paziente di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.