SELINEXOR w skojarzeniu z bewacyzumabem i atezolizumabem w nowo rozpoznanym zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi. Uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę przed pierwszą procedurą przesiewową.
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy i/lub nieoperacyjny rak wątrobowokomórkowy (HCC) z rozpoznaniem potwierdzonym histologicznie/cytologicznie lub klinicznie według kryteriów American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby. Uczestnicy bez marskości wymagają histologicznego potwierdzenia rozpoznania.
• Choroba, której nie można leczyć chirurgicznie i/lub miejscowo-regionalnie lub postępująca choroba po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowo-regionalnym.
• Brak uprzedniego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym badanych leków ogólnoustrojowych) HCC
• Co najmniej 1 mierzalna (zgodnie z RECIST v1.1) nieleczona zmiana.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórną iniekcję etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skoncentrowane ultradźwięki o dużej intensywności, chemoembolizację przeztętniczą, embolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się, pod warunkiem że zmiany docelowe nie były wcześniej leczone z terapią miejscową lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej uległy następnie postępowi zgodnie z RECIST wersja 1.1.
• Uczestnicy muszą przejść esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i wyleczone zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed włączeniem. Uczestnicy, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać procedury.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) ≤ 2
• Uczestnicy z przerzutami do mózgu muszą mieć wyleczone i stabilne przerzuty do mózgu.
• Klasa A Childa-Pugha w ciągu 7 dni przed cyklem 1. Dzień 1.
• Odpowiednia czynność wątroby podczas badań przesiewowych
• Odpowiednia czynność nerek w ciągu 28 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Odpowiednia czynność układu krwiotwórczego w ciągu 7 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Test paskowy moczu na białkomocz <2+ (w ciągu 28 dni cyklu 1 dzień 1. Pacjenci, u których na początku badania paskowego wykryto białkomocz ≥ 2+, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
• Brak znanej historii ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
• Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony przesiewowym testem serologicznym HBV i HCV. W przypadku pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): DNA HBV ≤ 500 j.m./ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnym standardem opieki, np. entekawirem) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji (w tym 1 wysoce skutecznej i 1 skutecznej metody antykoncepcji) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym. Zarówno uczestnicy płci męskiej, jak i żeńskiej muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem pospolitym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, o ile spełnione są wszystkie następujące warunki: (a) Wysypka musi pokrywać ≤ 10% powierzchni ciała (b) Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania (c) Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Wcześniejsza ekspozycja na związek SINE, w tym SELINEXOR.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Znana czynna gruźlica
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania), niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Występowanie wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub skorygowanego odstępu QT >500ms (obliczonego metodą Fridericii) podczas badania przesiewowego
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC
• Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i/lub żołądka z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia. Wcześniejsze krwawienie z powodu żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jednoczesne zakażenie HBV i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy z historią infekcji HCV, ale z ujemnym wynikiem HCV RNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) zostaną uznani za niezakażonych HCV.
• niekontrolowany ból związany z guzem, objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany >1,5 mmol/l, wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN); wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające cyklicznych zabiegów drenażu. Dozwolony jest udział uczestników z założonymi na stałe cewnikami.
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, w tym ryfampicyną (i jej analogami) lub ziele dziurawca
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem, lekami przeciw czynnikowi martwicy nowotworu [TNF]-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby w przypadku ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami: jeśli pacjent przyjmuje przewlekle sterydowy ekwiwalent prednizonu, dopuszcza się mniej niż 15 mg/dobę.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg), na podstawie średnio ≥ 3 odczytów BP podczas ≥ 2 sesji. Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Zagrażające życiu krwawienie w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy od C1D1, skaza krwotoczna lub znaczna koagulopatia.
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku) stosowanie leczenia przeciwpłytkowego, doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych w pełnej dawce lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych)
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia niedrożności jelit i/lub klinicznych objawów niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroby podokluzyjnej związanej z chorobą podstawową lub konieczności rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Choroba z przerzutami obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne lub centralnie zlokalizowane guzy śródpiersia (< 30 mm od ostrogi) o dużej objętości
• Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy z inwazją naczyniową żył wrotnych lub wątrobowych.
• Radioterapia, leczenie miejscowe wątroby lub duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od C1D1 leczenia.
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów schorzeń, takich jak ból głowy lub gorączka.
• Wszelkie czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe utrudniające pacjentowi połykanie tabletek lub jakiekolwiek czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.