SELINEXOR i kombinasjon med Bevacizumab og Atezolizumab ved nylig diagnostisert avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer. Deltakerne må gi informert samtykke før den første screeningprosedyren.
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
• Lokalt avansert eller metastatisk og/eller ikke-opererbart hepatocellulært karsinom (HCC) med diagnose bekreftet av histologi/cytologi eller klinisk av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrhotiske pasienter. Deltakere uten skrumplever krever histologisk bekreftelse av diagnosen.
• Sykdom som ikke er mottakelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sykdom etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier.
• Ingen tidligere antineoplastisk systemisk behandling (inkludert systemiske undersøkelsesmidler) for HCC
• Minst 1 målbar (per RECIST v1.1) ubehandlet lesjon.
• Deltakere som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering osv.) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke har blitt behandlet tidligere. med lokal terapi eller mållesjonen(e) innen lokal terapi har senere utviklet seg i samsvar med RECIST versjon 1.1.
• Deltakerne må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokal standard for omsorg før påmelding. Deltakere som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling trenger ikke å gjenta prosedyren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på ≤ 2
• Deltakere med hjernemetastaser skal ha behandlede og stabile hjernemetastaser.
• Child-Pugh klasse A innen 7 dager før syklus 1 dag 1.
• Tilstrekkelig leverfunksjon ved screening
• Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 28 dager før syklus 1 dag 1
• Tilstrekkelig hematopoetisk funksjon innen 7 dager før syklus 1 dag 1
• Urinpeilestav for proteinuri <2+ (innen 28 dager etter syklus 1 dag 1. Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere < 1 g protein i løpet av 24 timer.
• Ingen kjent historie med humant immunsviktvirus.
• Dokumentert virologisk status for hepatitt, bekreftet ved screening av HBV og HCV serologitest. For pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV): HBV-DNA ≤ 500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for behandling, f.eks. entecavir) i minimum 14 dager før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke 2 prevensjonsmetoder (inkludert 1 svært effektiv og 1 effektiv prevensjonsmetode) og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Mannlige deltakere må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. For både mannlige og kvinnelige deltakere må effektive prevensjonsmetoder brukes gjennom hele studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om leptomeningeal sykdom

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillain syndrom, Guillain syndrom eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: (a) Utslett må dekke ≤ 10 % av kroppen overflateareal (b) Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider (c) Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Tidligere eksponering for en SINE-forbindelse, inkludert SELINEXOR.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Kjent aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling), ustabil arytmi eller ustabil angina
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall >500 msek (beregnet ved bruk av Fridericia-metoden) ved screening
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
• Ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning. En tidligere blødningshendelse på grunn av esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Samtidig infeksjon av HBV og hepatitt C-virus (HCV). Deltakere med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV-RNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR), vil bli ansett som ikke-infiserte med HCV.
• Ukontrollert tumorrelatert smerte, symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium >1,5 mmol/L, kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN); pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer. Deltakere med inneliggende kateter er tillatt.
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Behandling med sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, inkludert rifampin (og dets analoger) eller johannesurt
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid, en anti-tumornekrosefaktor [TNF] -α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak: Hvis pasienten er på kronisk steroid, tillates prednison tilsvarende mindre enn 15 mg/dag.
• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på ≥ 3 BP-avlesninger på ≥ 2 økter. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med livstruende blødning innen 3 måneder etter C1D1, blødende diatese eller betydelig koagulopati.
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av anti-blodplatebehandling, fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før oppstart av studiebehandling
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodårer, eller sentralt plasserte mediastinale tumormasser (< 30 mm fra carina) med stort volum
• Deltakere med vaskulær invasjon av portalen eller levervener kan bli registrert.
• Strålebehandling, lokal behandling av leveren eller større kirurgisk inngrep innen 28 dager etter C1D1 etter behandling.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID). Sporadisk bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt.
• Enhver aktiv gastrointestinal dysfunksjon som forstyrrer pasientens evne til å svelge tabletter, eller enhver aktiv gastrointestinal dysfunksjon som kan forstyrre absorpsjonen av studiebehandlingen.