SELINEXOR en combinación con bevacizumab y atezolizumab en carcinoma hepatocelular avanzado recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales. Los participantes deben dar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de selección.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
• Carcinoma hepatocelular (HCC) localmente avanzado o metastásico y/o no resecable con diagnóstico confirmado por histología/citología o clínicamente por los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) en pacientes cirróticos. Los participantes sin cirrosis requieren confirmación histológica del diagnóstico.
• Enfermedad que no es susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales curativas, o enfermedad progresiva después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales.
• Sin tratamiento sistémico antineoplásico previo (incluidos agentes sistémicos en investigación) para CHC
• Al menos 1 lesión medible (según RECIST v1.1) no tratada.
• Los participantes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido enfocado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o la(s) lesión(es) objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST versión 1.1.
• Los participantes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los participantes que se hayan sometido a una EGD dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2
• Los participantes con metástasis cerebrales deben tener metástasis cerebrales tratadas y estables.
• Child-Pugh Clase A dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Función hepática adecuada en la selección
• Función renal adecuada dentro de los 28 días previos al ciclo 1 día 1
• Función hematopoyética adecuada dentro de los 7 días previos al ciclo 1 día 1
• Tira reactiva de orina para proteinuria <2+ (dentro de los 28 días del ciclo 1 día 1. Los pacientes con proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
• Sin antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana.
• Estado virológico documentado de la hepatitis, según lo confirmado por la prueba serológica de detección del VHB y el VHC. Para pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo: ADN del VHB ≤ 500 UI/ml obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local, p. ej., entecavir) durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio
• Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos (incluido 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método efectivo) y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Los participantes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Para los participantes masculinos y femeninos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

• Enfermedad autoinmune o deficiencia inmunológica activa o con antecedentes, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain Barré, o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: (a) El sarpullido debe cubrir ≤ 10 % del cuerpo (b) La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia (c) No se presentan exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieren psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Exposición previa a un compuesto SINE, incluido SELINEXOR.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tuberculosis activa conocida
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), arritmia inestable o angina inestable
• Antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT corregido >500 mseg (calculado con el uso del método de Fridericia) en la selección
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Coinfección de VHB y virus de la hepatitis C (VHC). Los participantes con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ARN del VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se considerarán no infectados por el VHC.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado, hipercalcemia sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN); derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes. Se permiten participantes con catéteres permanentes.
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la rifampicina (y sus análogos) o la hierba de San Juan
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti PD-1 y anti-PD-L1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: Si el paciente está bajo tratamiento crónico con esteroides, se permiten menos de 15 mg/día equivalentes a prednisona.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de hemorragia potencialmente mortal dentro de los 3 meses de C1D1, diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de tratamiento antiplaquetario, anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos)
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de localización central (< 30 mm desde la carina) de gran volumen
• Se pueden inscribir participantes con invasión vascular de las venas porta o hepáticas.
• Radioterapia, terapia local en el hígado o procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días de C1D1 de tratamiento.
• Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se permite el uso ocasional de NSAID para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.
• Cualquier disfunción gastrointestinal activa que interfiera con la capacidad del paciente para tragar comprimidos, o cualquier disfunción gastrointestinal activa que pueda interferir con la absorción del tratamiento del estudio.