SELINEXOR i kombination med Bevacizumab og Atezolizumab i nyligt diagnosticeret avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer. Deltagerne skal give informeret samtykke inden den første screeningsprocedure.
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.
• Lokalt avanceret eller metastatisk og/eller ikke-operabelt hepatocellulært karcinom (HCC) med diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrosepatienter. Deltagere uden cirrose kræver histologisk bekræftelse af diagnosen.
• Sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sygdom efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier.
• Ingen tidligere anti-neoplastisk systemisk behandling (inklusive systemiske undersøgelsesmidler) for HCC
• Mindst 1 målbar (pr. RECIST v1.1) ubehandlet læsion.
• Deltagere, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, høj-intensitets fokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) er kvalificerede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller mållæsion(erne) inden for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST version 1.1.
• Deltagerne skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje før tilmelding. Deltagere, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på ≤ 2
• Deltagere med hjernemetastaser skal have behandlede og stabile hjernemetastaser.
• Child-Pugh klasse A inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1.
• Tilstrækkelig leverfunktion ved screening
• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1
• Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1
• Urinpind til proteinuri <2+ (inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1. Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise < 1 g protein i løbet af 24 timer.
• Ingen kendt historie med human immundefektvirus.
• Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af HBV og HCV serologisk test. For patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV): HBV-DNA ≤ 500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal plejestandard, f.eks. entecavir) i minimum 14 dage før studiestart og vilje til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 præventionsmetoder (herunder 1 meget effektiv og 1 effektiv præventionsmetode) og have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Mandlige deltagere skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. For både mandlige og kvindelige deltagere skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om leptomeningeal sygdom

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillain syndrom, eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: (a) Udslæt skal dække ≤ 10 % af kroppen overfladeareal (b) Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider (c) Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Før eksponering for en SINE-forbindelse, inklusive SELINEXOR.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Kendt aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), ustabil arytmi eller ustabil angina
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval >500 msek (beregnet ved brug af Fridericia-metoden) ved screening
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
• Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophagus- og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning. En tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Samtidig infektion af HBV og hepatitis C-virus (HCV). Deltagere med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV-RNA ved polymerasekædereaktion (PCR), vil blive betragtet som ikke-inficerede med HCV.
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte, symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN); pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer. Deltagere med indlagt katetre er tilladt.
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive rifampin (og dets analoger) eller perikon
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, en anti-tumornekrosefaktor [TNF] -α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser: Hvis patienten er på kronisk steroid, tillades prednison tilsvarende mindre end 15 mg/dag.
• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på ≥ 3 BP-aflæsninger på ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med livstruende blødning inden for 3 måneder efter C1D1, blødende diatese eller signifikant koagulopati.
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af anti-trombocytbehandling, fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Metastatisk sygdom, der involverer store luftveje eller blodkar eller centralt placerede mediastinale tumormasser (< 30 mm fra carina) med stort volumen
• Deltagere med vaskulær invasion af portalen eller levervenerne kan tilmeldes.
• Strålebehandling, lokal terapi til leveren eller større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter C1D1 efter behandlingen.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID). Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt.
• Enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der forstyrrer patientens evne til at sluge tabletter, eller enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen.