SELINEXOR i kombination med Bevacizumab och Atezolizumab vid nyligen diagnostiserat avancerad hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer. Deltagarna måste ge informerat samtycke innan det första screeningförfarandet.
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.
• Lokalt avancerat eller metastaserande och/eller icke-opererbart hepatocellulärt karcinom (HCC) med diagnos bekräftad av histologi/cytologi eller kliniskt av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrospatienter. Deltagare utan cirros kräver histologisk bekräftelse av diagnosen.
• Sjukdom som inte är mottaglig för botande kirurgiska och/eller lokoregionala terapier, eller progressiv sjukdom efter kirurgiska och/eller lokoregionala terapier.
• Ingen tidigare antineoplastisk systemisk behandling (inklusive systemiska prövningsmedel) för HCC
• Minst 1 mätbar (per RECIST v1.1) obehandlad lesion.
• Deltagare som tidigare fått lokal terapi (t.ex. radiofrekvensablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, transarteriell kemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) är berättigade förutsatt att målskadan/-erna inte har behandlats tidigare med lokal terapi eller målskadan(er) inom området för lokal terapi har därefter utvecklats i enlighet med RECIST version 1.1.
• Deltagarna måste genomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal vårdstandard före inskrivning. Deltagare som har genomgått en EGD inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling behöver inte upprepa proceduren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på ≤ 2
• Deltagare med hjärnmetastaser ska ha behandlade och stabila hjärnmetastaser.
• Child-Pugh klass A inom 7 dagar före cykel 1 dag 1.
• Tillräcklig leverfunktion vid screening
• Tillräcklig njurfunktion inom 28 dagar före cykel 1 dag 1
• Adekvat hematopoetisk funktion inom 7 dagar före cykel 1 dag 1
• Urinsticka för proteinuri <2+ (inom 28 dagar efter cykel 1 dag 1. Patienter som upptäckts ha ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa < 1 g protein inom 24 timmar.
• Ingen känd historia av humant immunbristvirus.
• Dokumenterad virologistatus för hepatit, bekräftad genom screening av HBV- och HCV-serologitest. För patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV): HBV-DNA ≤ 500 IE/ml erhållet inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, och anti-HBV-behandling (enligt lokal vårdstandard, t.ex. entecavir) i minst 14 dagar före studiestart och vilja att fortsätta behandlingen under hela studietiden
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda 2 preventivmetoder (inklusive 1 mycket effektiv och 1 effektiv preventivmetod) och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Manliga deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. För både manliga och kvinnliga deltagare måste effektiva preventivmetoder användas under hela studien och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

Exklusions kriterier:

• Historik av leptomeningeal sjukdom

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: (a) Utslag måste täcka ≤ 10 % av kroppen ytarea (b) Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider (c) Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Före exponering för en SINE-förening, inklusive SELINEXOR.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Känd aktiv tuberkulos
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas), instabil arytmi eller instabil angina
• Historik med medfödd långt QT-syndrom eller korrigerat QT-intervall >500 msek (beräknat med användning av Fridericia-metoden) vid screening
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC
• Obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller magvaricer med blödning eller hög risk för blödning. En tidigare blödningshändelse på grund av esofagus- och/eller gastriska varicer inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Samtidig infektion av HBV och hepatit C-virus (HCV). Deltagare med en historia av HCV-infektion men som är negativa för HCV RNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) kommer att anses vara icke-infekterade med HCV.
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta, symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium >1,5 mmol/L, kalcium >12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN); pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer. Deltagare med innestående kateter är tillåtna.
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med starka CYP3A4-inducerare inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive rifampin (och dess analoger) eller johannesört
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid, ett medel mot tumörnekrosfaktor [TNF] -α) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov för systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag: Om patienten är på kronisk steroid prednison tillåts motsvarande mindre än 15 mg/dag.
• Otillräckligt kontrollerad arteriell hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck (BP) ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av ≥ 3 BP-avläsningar vid ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Historik med livshotande blödning inom 3 månader efter C1D1, blödningsdiates eller signifikant koagulopati.
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av studiebehandlingen) användning av blodplättsdämpande behandling, fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte
• Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades
• Historik med tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion inklusive subocklusiv sjukdom relaterad till den underliggande sjukdomen eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning innan studiebehandlingen påbörjas
• Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Metastaserande sjukdom som involverar stora luftvägar eller blodkärl, eller centralt belägna mediastinala tumörmassor (< 30 mm från carina) med stor volym
• Deltagare med vaskulär invasion av portalen eller levervenerna kan registreras.
• Strålbehandling, lokal behandling av levern eller större kirurgiskt ingrepp inom 28 dagar efter C1D1 efter behandlingen.
• Kronisk daglig behandling med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID). Enstaka användning av NSAID för symtomatisk lindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller feber är tillåten.
• Varje aktiv gastrointestinal dysfunktion som stör patientens förmåga att svälja tabletter, eller någon aktiv gastrointestinal dysfunktion som kan störa absorptionen av studiebehandlingen.