复发难治性 B 细胞恶性肿瘤中的 CAR20.19.22 T 细胞

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和 CLL（慢性淋巴细胞白血病）患者 B 细胞的纳入标准

1. 患有复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的患者年龄必须≥18 岁至 80 岁。
2. 绝对 CD3 计数≥50 mm^3。
3. MRI 大脑和腰椎穿刺，通过细胞学和流式细胞术分析脑脊液 (CSF)，没有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据，仅适用于在入组时有中枢神经系统受累史或临床怀疑的患者。
4. 可测量的疾病必须在单采日期后 4 周内记录，并定义为长轴 >15 毫米的结节病变或长轴 >10 毫米的结外病变或经活检证实的骨髓受累。
5. Karnofsky 性能得分≥70。
6. 足够的肝功能，定义为天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 < 正常上限 (ULN) 的 3 倍；血清胆红素 < 2.0 mg/dL
7. ANC≥1000且72小时内无G-CSF或10天内聚乙二醇化G-CSF，除非存在骨髓受累。
8. 血小板≥ 50,000 且在资格测试后 72 小时内未输血，除非存在骨髓受累。
9. 足够的肾功能，定义为肌酐清除率≥60 ml/min 和血清肌酐≤1.5 mg/dL。
10. 能够提供书面知情同意书。
11. 同意在研究期间进行节育。
12. 纽约心脏协会 (NYHA) I 级或 II 级和左心室射血分数≥45%（通过心脏超声心动图 (ECHO) 或 MUGA）表明心功能良好，室内空气氧饱和度≥90 表明肺功能良好%。
13. 预期生存期 >12 周。
14. 研究开始时有生育能力的女性尿液或血清妊娠试验阴性。
15. 满足下文详述的有关生育和避孕的标准。
16. 没有进入中心线的禁忌症。
17. CLL 或 B 细胞 NHL 的诊断，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（脾脏、结节、结外）、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和 DLBCL 相关亚型（高级别或侵袭性 B 细胞淋巴瘤、T 细胞/富含组织细胞的 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤、Epstein-Barr 病毒（EBV）+弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤（如转化滤泡或边缘区、里氏转化）。
18. 对于 CLL 患者，必须患有活动性、可测量的疾病（>5% CLL 受累于骨髓或淋巴结疾病，如上所述）并且对两种共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂（ibrutinib、acalabruinitib 或 zanabrutinib）失败/进展或不耐受和 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 抑制剂（例如维奈托克）。

19. 对于 B 细胞 NHL，患者必须在最后一次淋巴瘤定向治疗后 12 个月内患有纳入标准 #4 中定义的活动性、可测量疾病、复发或难治性疾病。 此外，患者必须满足并满足以下适用标准：

    1. 自体干细胞移植或同种异体干细胞移植后 12 个月内复发且患有可测量疾病的患者符合条件。
    2. 对于既往未接受过自体/同种异体移植的患者，他们必须接受过抗 CD20 单克隆抗体和至少两种既往治疗方案。 其中一个方案必须包括以下所列的适合疾病的方案：

    我。 对于大细胞或伯基特淋巴瘤：含蒽环类药物的治疗（例如，利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星（羟基柔红霉素）、硫酸长春新碱（Oncovin）和泼尼松（R-CHOP）、R-EPOCH、HyperCVAD、Pola-R-CHP 等.).

二. 对于滤泡性淋巴瘤：既往苯达莫司汀或蒽环类药物为基础的治疗。

三. 对于套细胞淋巴瘤：既往苯达莫司汀、基于蒽环类药物的方案或基于阿糖胞苷的治疗。

四. 对于边缘区淋巴瘤：先前基于苯达莫司汀的治疗。

所有患者的排除标准。

1. 有生育能力的女性 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 呈阳性。
2. 确认患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒感染。
3. 显着自身免疫性疾病史或需要类固醇治疗的活动性、不受控制的自身免疫现象定义为每日 >20 毫克泼尼松或等效药物。
4. 根据 CTCAE 5.0 版的任何先前治疗，存在≥3 级非血液学毒性，除非它被认为是由潜在疾病引起的。
5. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。 在单采前至少 14 天或 5 个药物半衰期（以较短者为准）清除。
6. 拒绝参与长期随访方案。

7. 因 MRI 上的恶性肿瘤或腰椎穿刺而导致活动性 CNS 受累的患者。

   A。既往患有中枢神经系统疾病且已得到有效治疗的患者将符合条件，前提是在入组前治疗 > 4 周，并且通过 MRI 脑和 CSF 分析在计划的 CAR T 细胞输注后 8 周内记录到缓解。

8. 以前接受过同种异体造血干细胞移植 (AHCT) 的接受者如果移植后不到 100 天，有任何级别的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，或者目前正在接受免疫抑制，则被排除在外。
9. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD20 定向治疗。
10. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD19 定向治疗。
11. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD22 定向治疗。

12. 淋巴细胞清除后 14 天内进行细胞毒性化疗、口服化疗药物或抗体定向治疗。

    1. 只要在资格扫描中存在可测量疾病的其他部位，就允许对单个有症状的部​​位进行辐射。
    2. 如果患者接受类固醇或任何全身性疾病靶向治疗，则需要重复扫描以确认淋巴细胞耗竭前的疾病负担。

13. 单采术后 14 天内进行细胞毒性化疗、口服化疗药物或抗体定向治疗。

    A。单采术前 7 天允许使用皮质类固醇。

14. 发生高级别淋巴瘤或白血病的实体器官移植后患者。
15. 除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外并发活动性恶性肿瘤。
16. 先前的 CAR T 细胞疗法（自体或同种异体），除非与先前的 CAR 相距 >90 天且 CAR 后重复活检证明 CD19 或 CD20 表达≥20%。

关于生育和避孕的特殊标准：

具有生殖潜力的女性受试者（达到月经初潮的女性或至少连续 24 个月未绝经后的女性，即在之前 24 个月内有过月经，或未接受绝育手术 [子宫切除术或双侧卵巢切除术]) 必须进行阴性血清或尿液妊娠试验作为资格标准的一部分。 哺乳期妇女有资格参加这项研究，但将被要求在 CAR T 细胞治疗后的第 -4 天到第 +90 天期间不向其孩子提供母乳。 在接受化疗和治疗后，他们可能无法再分泌乳汁。

由于本研究的高风险水平，在注册时，所有受试者必须同意不参与受孕过程（例如，积极尝试怀孕或受孕、捐精、体外受精）。 此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，则研究对象必须同意在协议的后续期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

可接受的避孕措施包括以下两种方法的组合：

• 含有或不含杀精剂的避孕套（男用或女用）。
• 带有杀精剂的隔膜或宫颈帽。
• 宫内节育器 (IUD)。
• 基于激素的避孕。

不具有生育潜力的受试者（初潮前或绝经后至少连续 24 个月或接受过子宫切除术、输卵管结扎术、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的女性或有无精子症记录的男性）符合资格，无需使用避孕措施。