CAR20.19.22 T-buňky u recidivujících, refrakterních B-buněčných malignit

Kritéria pro zařazení B-buněk u pacientů s non-Hodgkinským lymfomem (NHL) a CLL (chronická lymfocytární leukémie)

1. Pacienti musí být ve věku ≥18 let až 80 let s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií.
2. Absolutní počet CD3 ≥50 mm^3.
3. MRI mozku a lumbální punkce s analýzou mozkomíšního moku (CSF) cytologií a průtokovou cytometrií bez průkazu postižení centrálního nervového systému (CNS) POUZE u pacientů s anamnézou postižení CNS nebo klinickým podezřením v době zařazení.
4. Měřitelné onemocnění musí být dokumentováno do 4 týdnů od data aferézy a je definováno jako uzlinové léze > 15 mm v dlouhé ose nebo extranodální léze > 10 mm u dlouhého nebo biopsií prokázaného postižení kostní dřeně.
5. Karnofsky skóre výkonu ≥70.
6. Přiměřená funkce jater, definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza < 3x horní hranice normy (ULN); sérový bilirubin < 2,0 mg/dl
7. ANC≥1000 bez G-CSF do 72 hodin nebo pegylovaný G-CSF do 10 dnů, pokud není přítomno postižení kostní dřeně.
8. Krevní destičky ≥ 50 000 bez transfuze do 72 hodin od testování způsobilosti, pokud není přítomno postižení kostní dřeně.
9. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu≥60 ml/min A sérový Cr≤1,5 mg/dl.
10. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
11. Souhlaste s používáním antikoncepce během studie.
12. Přiměřená srdeční funkce podle klasifikace I nebo II podle New York Heart Association (NYHA) A ejekční frakce levé komory ≥ 45 % (podle srdečního echokardiogramu (ECHO) nebo MUGA) a adekvátní funkce plic, jak naznačuje saturace vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 90 %.
13. Očekávané přežití >12 týdnů.
14. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku při vstupu do studie.
15. Splňujte níže uvedená kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce.
16. Žádná kontraindikace pro přístup k centrální lince.
17. Diagnostika CLL nebo B-buněčného NHL včetně folikulárního lymfomu, lymfomu marginální zóny (slezinný, nodální, extranodální), lymfomu z plášťových buněk, Burkittova lymfomu a DLBCL s přidruženými podtypy (vysokostupňový nebo agresivní lymfom B-buněk, T-buňky/ B-buněčný lymfom bohatý na histocyty, primární mediastinální B-buněčný lymfom, virus Epstein-Barrové (EBV) + difuzní velkobuněčný B-lymfom, transformovaný lymfom, jako je transformovaná folikulární nebo marginální zóna, a Richterova transformace).
18. U pacientů s CLL musí mít aktivní, měřitelné onemocnění (>5 % CLL postižení kostní dřeně nebo onemocnění uzlin, jak je uvedeno výše) a selhalo/progredovalo nebo musí mít intoleranci na oba inhibitory kovalentní Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) (ibrutinib, acalabruinitib nebo zanabrutinib) a inhibitory B-buněčného lymfomu 2 (BCL2) (např. venetoklax).

19. U pacientů s NHL B-buněk musí mít aktivní, měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích pro zařazení č. 4, relabující nebo refrakterní onemocnění během 12 měsíců od jejich poslední léčby zaměřené na lymfom. Kromě toho musí pacient splňovat a splňovat následující kritéria podle potřeby:

    1. Pacienti, u kterých došlo k relapsu během 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk nebo alogenní transplantaci kmenových buněk a mají měřitelné onemocnění, jsou způsobilí.
    2. U pacientů, kteří dříve neprodělali autologní/alogenní transplantaci, museli dostat monoklonální protilátku anti-CD20 a minimálně dva předchozí léčebné režimy. JEDEN z režimů musí zahrnovat režim vhodný pro onemocnění, jak je uvedeno níže:

    i. Pro velkobuněčný nebo Burkittův lymfom: léčba obsahující antracyklin (např. rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin hydrochlorid (hydroxydaunorubicin), vinkristin sulfát (Oncovin) a prednison (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP atd. .).

ii. Pro folikulární lymfom: buď předchozí léčba na bázi bendamustin nebo antracyklin.

iii. Pro lymfom z plášťových buněk: buď předchozí léčba na bázi bendamustin, antracyklin nebo léčba založená na cytarabinu.

iv. Pro lymfom marginální zóny: předchozí léčba založená na bendamustinu.

Kritéria vyloučení pro VŠECHNY pacienty.

1. Pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) u ženy ve fertilním věku.
2. Potvrzený aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), infekce hepatitidou B nebo C.
3. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
4. Přítomnost nehematologické toxicity ≥3. stupně podle CTCAE verze 5.0 z jakékoli předchozí léčby, pokud se necítí být způsobeno základním onemocněním.
5. Současné použití hodnocených terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci. Minimálně 14 dní nebo 5 poločasů rozpadu léčiva (podle toho, co je kratší) vymytí před aferézou.
6. Odmítnutí účasti na protokolu dlouhodobého sledování.

7. Pacienti s aktivním postižením CNS malignitou na MRI nebo lumbální punkcí.

   A. Pacienti s předchozím onemocněním CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí za předpokladu, že léčba byla > 4 týdny před zařazením a remise dokumentovaná do 8 týdnů od plánované infuze CAR T-buněk analýzou MRI mozku a CSF.

8. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou méně než 100 dní po transplantaci, mají známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo jsou v současné době na imunosupresi.
9. Anti-CD20 řízená léčba během 4 týdnů po infuzi buněk.
10. Anti-CD19 řízená léčba během 4 týdnů po infuzi buněk.
11. Anti-CD22 řízená léčba během 4 týdnů po infuzi buněk.

12. Cytotoxická chemoterapie, perorální chemoterapeutika nebo léčba řízená protilátkou do 14 dnů po lymfodepleci.

    1. Radiace je povolena na jedno symptomatické místo, pokud jsou na skenování způsobilosti přítomna jiná místa měřitelného onemocnění.
    2. Pokud pacienti dostávají steroidy nebo jakoukoli léčbu cílenou na systémové onemocnění, je zapotřebí opakovat skenování, aby se potvrdila zátěž onemocněním před lymfodeplecí.

13. Cytotoxická chemoterapie, perorální chemoterapeutika nebo léčba řízená protilátkou do 14 dnů po aferéze.

    A. Kortikosteroidy jsou povoleny do 7 dnů před aferézou.

14. Pacienti po transplantaci solidních orgánů, u kterých se rozvinou lymfomy nebo leukémie vysokého stupně.
15. Souběžná aktivní malignita jiná než bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže.
16. Předchozí terapie T-buňkami CAR (autologní nebo alogenní), pokud nebyla >90 dní od předchozí CAR s opakovanou biopsií po CAR prokazující expresi CD19 nebo CD20 ≥20 %.

Zvláštní kritéria pro plodnost a antikoncepci:

Subjekty s reprodukčním potenciálem (ženy, které dosáhly menarche nebo ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců nebo neprošly sterilizačním postupem [hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie]) musí mít jako součást kritérií způsobilosti proveden negativní těhotenský test v séru nebo moči. Kojící ženy jsou způsobilé pro tuto studii, ale budou požádány, aby neposkytovaly svému dítěti mateřské mléko od dne -4 do dne +90 po terapii T-buňkami CAR. Je možné, že po chemoterapii a léčbě již nebudou schopni laktovat.

Vzhledem k vysoké úrovni rizika této studie musí všichni jedinci při zařazení souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus otěhotnět nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro). Kromě toho, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí subjekt studie souhlasit s používáním spolehlivých a dvoubariérových metod antikoncepce během období sledování protokolu.

Přijatelná antikoncepce zahrnuje kombinaci dvou z následujících metod:

• Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla.
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem.
• Nitroděložní tělísko (IUD).
• Antikoncepce na hormonální bázi.

Subjekty, které nemají reprodukční potenciál (ženy, které jsou premenarche nebo byly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo podstoupily podvázání vejcovodů hysterektomií, salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo muži, kteří mají zdokumentovanou azoospermii) jsou způsobilí, aniž by vyžadovali užívání antikoncepce.