CAR20.19.22 T-cellen in recidiverende, refractaire B-cel maligniteiten

Inclusiecriteria voor B-cel voor patiënten met non-Hodgkin-lymfoom (NHL) en CLL (chronische lymfatische leukemie)

1. Patiënten moeten ≥ 18 jaar tot 80 jaar oud zijn met recidiverend of refractair B-cel non-Hodgkin-lymfoom of chronische lymfatische leukemie.
2. Absoluut aantal CD3's ≥50 mm^3.
3. MRI-hersen- en lumbaalpunctie met cerebrospinale vloeistof (CSF)-analyse door cytologie en flowcytometrie zonder bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) UITSLUITEND bij patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid of klinische verdenking op het moment van inschrijving.
4. Meetbare ziekte moet binnen 4 weken na aferesedatum worden gedocumenteerd en wordt gedefinieerd als nodale laesies >15 mm in de lengteas of extranodale laesies >10 mm in lange OF beenmergbetrokkenheid waarvan biopsie heeft aangetoond.
5. Prestatiescore Karnofsky ≥70.
6. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase < 3x bovengrens van normaal (ULN); serumbilirubine < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 zonder G-CSF binnen 72 uur of gepegyleerd G-CSF binnen 10 dagen, tenzij beenmergbetrokkenheid aanwezig is.
8. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 zonder transfusie binnen 72 uur na geschiktheidstest, tenzij er sprake is van betrokkenheid van het beenmerg.
9. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring ≥ 60 ml/min EN serum Cr ≤ 1,5 mg/dL.
10. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
11. Ga ermee akkoord om anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek.
12. Adequate hartfunctie zoals aangegeven door classificatie I of II van de New York Heart Association (NYHA) EN linkerventrikelejectiefractie van ≥45% (door cardiaal echocardiogram (ECHO) of MUGA) en adequate longfunctie zoals aangegeven door zuurstofsaturatie in de kamerlucht van ≥90 %.
13. Verwachte overleving >12 weken.
14. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij aanvang van de studie.
15. Voldoen aan criteria voor vruchtbaarheid en anticonceptie die hieronder worden beschreven.
16. Geen contra-indicatie voor toegang tot de centrale lijn.
17. Diagnose van CLL of B-cel NHL inclusief folliculair lymfoom, marginale zone lymfoom (milt, nodaal, extranodaal), mantelcellymfoom, Burkitt-lymfoom en DLBCL met geassocieerde subtypes (hooggradig of agressief B-cellymfoom, T-cel/ histocytrijk B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom, Epstein-Barr-virus (EBV) + diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerde folliculaire of marginale zone en transformatie van Richter).
18. Voor CLL-patiënten: moet een actieve, meetbare ziekte hebben (>5% CLL-betrokkenheid van merg- of knoopziekte zoals hierboven vermeld) en gefaald/vergevorderd of intolerant geweest voor beide covalente Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmers (ibrutinib, acalabruinitib of zanabrutinib) en B-cellymfoom 2 (BCL2)-remmers (bijv. Venetoclax).

19. Voor B-cel NHL-patiënten moeten actieve, meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in Inclusiecriterium #4, recidiverende of refractaire ziekte binnen 12 maanden na hun laatste op lymfoom gerichte behandeling. Bovendien moet de patiënt voldoen aan de volgende criteria, indien van toepassing:

    1. Patiënten die binnen 12 maanden na autologe stamceltransplantatie of allogene stamceltransplantatie terugvielen en een meetbare ziekte hebben, komen in aanmerking.
    2. Patiënten die niet eerder een autologe/allogene transplantatie hebben ondergaan, moeten een anti-CD20 monoklonaal antilichaam hebben gekregen en minimaal twee eerdere behandelingsregimes hebben gehad. EEN van de regimes moet een regime bevatten dat geschikt is voor de ziekte, zoals hieronder vermeld:

    i. Voor grootcellig of Burkitt-lymfoom: behandeling met anthracycline (bijv. rituximab, cyclofosfamide, doxorubicinehydrochloride (hydroxydaunorubicine), vincristinesulfaat (Oncovin) en prednison (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, enz. .).

ii. Voor folliculair lymfoom: eerdere behandeling op basis van bendamustine of anthracycline.

iii. Voor mantelcellymfoom: ofwel eerder bendamustine, op anthracycline gebaseerd regime, of op cytarabine gebaseerde therapie.

iv. Voor lymfoom in de marginale zone: eerdere behandeling op basis van bendamustine.

Uitsluitingscriteria voor ALLE patiënten.

1. Positieve bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
2. Bevestigde actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of C.
3. Voorgeschiedenis van significante auto-immuunziekte OF actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen waarvoor corticosteroïdtherapie nodig is, gedefinieerd als >20 mg prednison of equivalent per dag.
4. Aanwezigheid van ≥graad 3 niet-hematologische toxiciteit volgens CTCAE versie 5.0 van een eerdere behandeling, tenzij wordt aangenomen dat dit te wijten is aan een onderliggende ziekte.
5. Gelijktijdig gebruik van therapeutische middelen voor onderzoek of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek in een instelling. Minimaal 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (wat korter is) wash-out voorafgaand aan aferese.
6. Weigering om deel te nemen aan het protocol langdurige follow-up.

7. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit op MRI of door lumbaalpunctie.

   A. Patiënten met een eerdere ziekte van het centrale zenuwstelsel die effectief zijn behandeld, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de behandeling >4 weken vóór inschrijving plaatsvond en een remissie binnen 8 weken na geplande CAR-T-celinfusie werd gedocumenteerd door MRI-hersen- en CSF-analyse.

8. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) worden uitgesloten als ze <100 dagen na de transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressie ondergaan.
9. Anti-CD20-gerichte behandeling binnen 4 weken na celinfusie.
10. Anti-CD19-gerichte behandeling binnen 4 weken na celinfusie.
11. Anti-CD22-gerichte behandeling binnen 4 weken na celinfusie.

12. Cytotoxische chemotherapie, orale chemotherapeutische middelen of antilichaamgerichte behandeling binnen 14 dagen na lymfodepletie.

    1. Straling is toegestaan ​​naar een enkele symptomatische plaats zolang andere plaatsen van meetbare ziekte aanwezig zijn op de subsidiabiliteitsscan.
    2. Als patiënten steroïden of een systemische ziektegerichte behandeling krijgen, zijn herhaalde scans nodig om de ziektelast vóór lymfodepletie te bevestigen.

13. Cytotoxische chemotherapie, orale chemotherapeutica of antilichaamgerichte behandeling binnen 14 dagen na aferese.

    A. Corticosteroïden zijn toegestaan ​​tot 7 dagen voor de aferese.

14. Patiënten na een solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen.
15. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
16. Voorafgaande CAR T-celtherapie (autoloog of allogeen) tenzij >90 dagen na voorafgaande CAR met herhaalde biopsie na CAR die CD19- of CD20-expressie van ≥20% aantoont.

Speciale criteria voor vruchtbaarheid en anticonceptie:

Vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten (vrouwen die de menarche hebben bereikt of vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstrueren hebben gehad, of geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan [hysterectomie of bilaterale ovariëctomie]) moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan als onderdeel van de geschiktheidscriteria. Vrouwen die borstvoeding geven komen in aanmerking voor dit onderzoek, maar zullen worden gevraagd hun kind geen moedermelk te geven vanaf dag -4 tot en met dag +90 na CAR T-celtherapie. Het is mogelijk dat ze na chemotherapie en behandeling niet meer kunnen lacteren.

Vanwege het hoge risiconiveau van dit onderzoek moeten alle proefpersonen tijdens hun deelname ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, als hij deelneemt aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens de follow-upperiode van het protocol.

Aanvaardbare anticonceptie omvat een combinatie van twee van de volgende methoden:

• Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel.
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel.
• Intra-uterien apparaat (IUD).
• Hormonale anticonceptie.

Proefpersonen die niet van reproductief potentieel zijn (vrouwen die premenarche zijn of postmenopauzaal zijn geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden of die een hysterectomie hebben ondergaan, de eileiders afbinden, salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie of mannen die azoöspermie hebben gedocumenteerd) komen in aanmerking zonder de vereiste gebruik van anticonceptie.