CAR20.19.22 Células T em neoplasias de células B recidivantes e refratárias

Critérios de inclusão para células B para pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL) e LLC (leucemia linfocítica crônica)

1. Os pacientes devem ter idade ≥18 anos a 80 anos com linfoma não Hodgkin de células B recidivante ou refratário ou leucemia linfocítica crônica.
2. Contagem absoluta de CD3 ≥50 mm^3.
3. MRI cerebral e punção lombar com análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) por citologia e citometria de fluxo sem evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) APENAS em pacientes com histórico de envolvimento do SNC ou suspeita clínica no momento da inscrição.
4. A doença mensurável deve ser documentada dentro de 4 semanas da data da aférese e é definida como lesões nodais >15 mm no eixo longo ou lesões extranodais >10 mm no comprimento OU envolvimento da medula óssea comprovada por biópsia.
5. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70.
6. Função hepática adequada, definida como aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina < 3x limite superior do normal (LSN); bilirrubina sérica < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 sem G-CSF em 72 horas ou G-CSF peguilado em 10 dias, a menos que haja envolvimento da medula óssea.
8. Plaquetas ≥ 50.000 sem transfusão dentro de 72 horas do teste de elegibilidade, a menos que haja envolvimento da medula óssea.
9. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina≥60 ml/min E Cr sérica≤1,5 mg/dL.
10. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
11. Concordar em praticar controle de natalidade durante o estudo.
12. Função cardíaca adequada conforme indicado pela classificação I ou II da New York Heart Association (NYHA) E fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45% (por ecocardiograma cardíaco (ECO) ou MUGA) e função pulmonar adequada conforme indicado pela saturação de oxigênio no ar ambiente ≥90 %.
13. Sobrevida esperada > 12 semanas.
14. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar no início do estudo.
15. Atende aos critérios relativos à fertilidade e contracepção detalhados abaixo.
16. Sem contra-indicação para acesso à linha central.
17. Diagnóstico de LLC ou LNH de células B, incluindo linfoma folicular, linfoma de zona marginal (esplênico, nodal, extranodal), linfoma de células do manto, linfoma de Burkitt e DLBCL com subtipos associados (linfoma de células B agressivo ou de alto grau, linfoma de células T/ linfoma de células B rico em histócitos, linfoma primário de células B do mediastino, vírus Epstein-Barr (EBV) + linfoma difuso de grandes células B, linfoma transformado, como zona folicular ou marginal transformada e transformação de Richter).
18. Para pacientes com LLC, deve ter doença mensurável ativa (> 5% de envolvimento da LLC na medula ou doença nodal, conforme observado acima) e falhou/progrediu ou foi intolerante a ambos os inibidores covalentes da tirosina quinase de Bruton (BTK) (ibrutinibe, acalabruinitibe ou zanabrutinibe) e inibidores do linfoma 2 de células B (BCL2) (por exemplo, venetoclax).

19. Para pacientes com LNH de células B, devem ter doença mensurável ativa, conforme definido no critério de inclusão nº 4, doença recidivante ou refratária dentro de 12 meses após o último tratamento direcionado para linfoma. Além disso, o paciente deve atender e atender aos seguintes critérios, conforme aplicável:

    1. Os pacientes que recidivaram dentro de 12 meses após o transplante autólogo de células-tronco ou transplante alogênico de células-tronco e têm doença mensurável são elegíveis.
    2. Para pacientes que não tiveram um transplante autólogo/alogênico anterior, eles devem ter recebido um anticorpo monoclonal anti-CD20 e pelo menos dois regimes de tratamento anteriores. UM dos regimes deve incluir um regime apropriado para a doença, conforme listado abaixo:

    eu. Para células grandes ou linfoma de Burkitt: tratamento contendo antraciclina (por exemplo, rituximabe, ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), sulfato de vincristina (Oncovin) e prednisona (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, etc. .).

ii. Para linfoma folicular: terapia prévia à base de bendamustina ou antraciclina.

iii. Para linfoma de células do manto: bendamustina prévia, esquema baseado em antraciclina ou terapia baseada em citarabina.

4. Para linfoma de zona marginal: terapia prévia à base de bendamustina.

Critérios de exclusão para TODOS os pacientes.

1. Beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) positiva em mulheres com potencial para engravidar.
2. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo confirmado, infecção por hepatite B ou C.
3. História de doença autoimune significativa OU fenômeno autoimune ativo e descontrolado que requer terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona ou equivalente diariamente.
4. Presença de toxicidades não hematológicas ≥grau 3 de acordo com CTCAE versão 5.0 de qualquer tratamento anterior, a menos que seja considerado devido a uma doença subjacente.
5. Uso concomitante de agentes terapêuticos em investigação ou inscrição em outro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição. Mínimo de 14 dias ou 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais curto) antes da aférese.
6. Recusa em participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo.

7. Pacientes com envolvimento ativo do SNC por malignidade na ressonância magnética ou por punção lombar.

   a. Os pacientes com doença do SNC anterior que foram efetivamente tratados serão elegíveis, desde que o tratamento tenha sido > 4 semanas antes da inscrição e uma remissão documentada dentro de 8 semanas após a infusão planejada de células CAR T por ressonância magnética do cérebro e análise do LCR.

8. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHCT) são excluídos se estiverem <100 dias após o transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de qualquer grau ou estiverem atualmente em imunossupressão.
9. Tratamento direcionado anti-CD20 dentro de 4 semanas após a infusão de células.
10. Tratamento direcionado anti-CD19 dentro de 4 semanas após a infusão de células.
11. Tratamento direcionado anti-CD22 dentro de 4 semanas após a infusão de células.

12. Quimioterapia citotóxica, agentes quimioterápicos orais ou tratamento dirigido por anticorpos dentro de 14 dias após a linfodepleção.

    1. A radiação é permitida para um único local sintomático, desde que outros locais de doença mensurável estejam presentes na varredura de elegibilidade.
    2. Se os pacientes receberem esteróides ou qualquer tratamento direcionado para doenças sistêmicas, exames repetidos são necessários para confirmar a pré-linfodepleção da carga da doença.

13. Quimioterapia citotóxica, agentes quimioterápicos orais ou tratamento dirigido por anticorpos dentro de 14 dias após a aférese.

    a. Os corticosteróides são permitidos até 7 dias antes da aférese.

14. Pacientes após transplante de órgãos sólidos que desenvolvem linfomas ou leucemias de alto grau.
15. Malignidade ativa concomitante, exceto carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
16. Terapia prévia de células T CAR (autóloga ou alogênica), a menos que > 90 dias do CAR anterior com biópsia repetida pós-CAR demonstrando expressão de CD19 ou CD20 de ≥20%.

Critérios especiais para avaliar fertilidade e contracepção:

Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo (mulheres que atingiram a menarca ou mulheres que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores ou que não foram submetidas a um procedimento de esterilização [histerectomia ou bilateral ooforectomia]) deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado como parte dos critérios de elegibilidade. Mulheres lactantes são elegíveis para este estudo, mas serão solicitadas a não fornecer leite materno a seus filhos do dia -4 ao dia +90 após a terapia com células CAR T. É possível que eles não sejam mais capazes de amamentar após receber quimioterapia e tratamento.

Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os indivíduos devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o sujeito do estudo deve concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e de dupla barreira durante o período de acompanhamento do protocolo.

O controle de natalidade aceitável inclui uma combinação de dois dos seguintes métodos:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida.
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida.
• Dispositivo intra-uterino (DIU).
• Contracepção baseada em hormônios.

Indivíduos sem potencial reprodutivo (mulheres pré-menarcas ou pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos ou submetidas a laqueadura tubária por histerectomia, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral ou homens com azoospermia documentada) são elegíveis sem exigir o uso de anticoncepcional.