CAR20.19.22 T-celler i recidiverende, refraktære B-celle maligniteter

Inklusionskriterier for B-celle for non-Hodgkin lymfom (NHL) og CLL (kronisk lymfatisk leukæmi) patienter

1. Patienter skal være i alderen ≥18 år til 80 år med recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi.
2. Absolut CD3-tal ≥50 mm^3.
3. MR-hjerne- og lumbalpunktur med cerebrospinalvæske (CSF) analyse ved hjælp af cytologi og flowcytometri uden tegn på involvering af centralnervesystemet (CNS) KUN hos patienter med tidligere CNS-involvering eller klinisk mistanke på tidspunktet for indskrivning.
4. Målbar sygdom skal dokumenteres inden for 4 uger efter aferesedato og er defineret som nodale læsioner >15 mm i den lange akse eller ekstranodale læsioner >10 mm ved lang ELLER knoglemarvsinvolvering, der er biopsibevist.
5. Karnofsky præstationsscore ≥70.
6. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase < 3x øvre normalgrænse (ULN); serum bilirubin < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 uden G-CSF inden for 72 timer eller pegyleret G-CSF inden for 10 dage, medmindre knoglemarvspåvirkning er til stede.
8. Blodplader ≥ 50.000 uden transfusion inden for 72 timer efter egnethedstestning, medmindre knoglemarvspåvirkning er til stede.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance≥60 ml/min OG serum Cr≤1,5 mg/dL.
10. Kan give skriftligt informeret samtykke.
11. Accepter at praktisere prævention under studiet.
12. Tilstrækkelig hjertefunktion som angivet af New York Heart Association (NYHA) klassifikation I eller II OG venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥45 % (ved hjerteekkokardiogram (ECHO) eller MUGA) og tilstrækkelig lungefunktion som angivet ved rumluftens iltmætning på ≥90 %.
13. Forventet overlevelse >12 uger.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved studiestart.
15. Opfyld kriterierne vedrørende fertilitet og prævention beskrevet nedenfor.
16. Ingen kontraindikation til centrallinjeadgang.
17. Diagnose af CLL eller B-celle NHL inklusive follikulært lymfom, marginal zone lymfom (milt, nodal, ekstranodal), mantelcellelymfom, Burkitt lymfom og DLBCL med tilhørende undertyper (højgradigt eller aggressivt B-celle lymfom, T-celle/ histocytrigt B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom, Epstein-Barr virus (EBV) + diffust stort B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulær eller marginal zone og Richters transformation).
18. For CLL-patienter skal de have aktiv, målbar sygdom (>5 % CLL-involvering af marv- eller nodalsygdom som nævnt ovenfor) og svigtet/fremskred eller været intolerant over for begge kovalente Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmere (ibrutinib, acalabruinitib eller zanabrutinib) og B-celle lymfom 2 (BCL2) hæmmere (f.eks. venetoclax).

19. For B-celle NHL skal patienter have aktiv, målbar sygdom som defineret i inklusionskriterier #4, recidiverende eller refraktær sygdom inden for 12 måneder efter deres sidste lymfomstyrede behandling. Derudover skal patienten opfylde og opfylde følgende kriterier, hvis det er relevant:

    1. Patienter, der har fået tilbagefald inden for 12 måneder efter autolog stamcelletransplantation eller allogen stamcelletransplantation og har målbar sygdom, er berettigede.
    2. For patienter, der ikke har haft en tidligere autolog/allogen transplantation, skal de have modtaget et anti-CD20 monoklonalt antistof og mindst to tidligere behandlingsregimer. ET af regimerne skal omfatte en sygdomsegnet kur som angivet nedenfor:

    jeg. Til storcellet eller Burkitt lymfom: antracyklinholdig behandling (f.eks. rituximab, cyclophosphamid, doxorubicinhydrochlorid (hydroxydaunorubicin), vincristinsulfat (Oncovin) og prednison (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP osv. .).

ii. Til follikulært lymfom: enten tidligere bendamustin- eller antracyklinbaseret behandling.

iii. For kappecellelymfom: enten tidligere bendamustin, antracyklinbaseret behandling eller cytarabinbaseret behandling.

iv. For marginal zone lymfom: tidligere bendamustin-baseret behandling.

Eksklusionskriterier for ALLE patienter.

1. Positivt beta-humant choriongonadotropin (HCG) hos kvinder i den fødedygtige alder.
2. Bekræftet aktiv human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B eller C infektion.
3. Anamnese med signifikant autoimmun sygdom ELLER aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen, der kræver steroidbehandling defineret som >20 mg prednison eller tilsvarende dagligt.
4. Tilstedeværelse af ≥grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet i henhold til CTCAE version 5.0 fra enhver tidligere behandling, medmindre det menes at skyldes underliggende sygdom.
5. Samtidig brug af terapeutiske forsøgsmidler eller tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg på enhver institution. Minimum 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) udvaskning før aferese.
6. Afvisning af deltagelse i den langsigtede opfølgningsprotokol.

7. Patienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunktur.

   en. Patienter med tidligere CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede, forudsat at behandlingen var >4 uger før indskrivning og en remission dokumenteret inden for 8 uger efter planlagt CAR T-celle-infusion ved MRI-hjerne- og CSF-analyse.

8. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er udelukket, hvis de er <100 dage efter transplantation, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af en hvilken som helst grad eller i øjeblikket er i immunsuppression.
9. Anti-CD20 rettet behandling inden for 4 uger efter celleinfusion.
10. Anti-CD19 rettet behandling inden for 4 uger efter celleinfusion.
11. Anti-CD22 rettet behandling inden for 4 uger efter celleinfusion.

12. Cytotoksisk kemoterapi, orale kemoterapeutiske midler eller antistofstyret behandling inden for 14 dage efter lymfodepletion.

    1. Stråling er tilladt til et enkelt symptomatisk sted, så længe andre steder med målbar sygdom er til stede på berettigelsesscanningen.
    2. Hvis patienter får steroider eller anden systemisk sygdomsmålrettet behandling, er gentagne scanninger nødvendige for at bekræfte sygdomsbyrden før lymfodepletion.

13. Cytotoksisk kemoterapi, orale kemoterapeutiske midler eller antistofrettet behandling inden for 14 dage efter aferese.

    en. Kortikosteroider er tilladt indtil 7 dage før aferese.

14. Patienter efter solid organtransplantation, som udvikler lymfomer eller leukæmier af høj kvalitet.
15. Samtidig aktiv malignitet bortset fra basal- eller pladecellekarcinomer i huden.
16. Forudgående CAR T-celleterapi (autolog eller allogen), medmindre >90 dage fra tidligere CAR med gentagen biopsi efter CAR, der viser CD19- eller CD20-ekspression på ≥20 %.

Særlige kriterier for fertilitet og prævention:

Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale (kvinder, der har nået menarche eller kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder eller ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure [hysterektomi eller bilateralt] oophorektomi]) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført som en del af berettigelseskriterierne. Ammende kvinder er kvalificerede til denne undersøgelse, men vil blive bedt om ikke at give modermælk til deres barn fra dag -4 til og med dag +90 efter CAR T-cellebehandling. Det er muligt, at de muligvis ikke længere er i stand til at amme efter at have modtaget kemoterapi og behandling.

På grund af højrisikoniveauet i denne undersøgelse skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller at imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering). Hvis forsøgspersonen deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen desuden acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere præventionsmetoder under opfølgningsperioden for protokollen.

Acceptabel prævention omfatter en kombination af to af følgende metoder:

• Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel.
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel.
• Intrauterin enhed (IUD).
• Hormonbaseret prævention.

Forsøgspersoner, der ikke er af reproduktionspotentiale (kvinder, der er præmenarche eller har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller mænd, der har dokumenteret azoospermi) er kvalificerede uden at kræve brug af prævention.