CAR20.19.22 Т-клетки при рецидивирующих, рефрактерных В-клеточных злокачественных опухолях

Критерии включения для В-клеток у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) и ХЛЛ (хронический лимфолейкоз)

1. Пациенты должны быть в возрасте от ≥18 до 80 лет с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой или хроническим лимфоцитарным лейкозом.
2. Абсолютное количество CD3 ≥50 мм^3.
3. МРТ головного мозга и люмбальная пункция с анализом спинномозговой жидкости (ЦСЖ) с помощью цитологии и проточной цитометрии без признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС) ТОЛЬКО у пациентов с историей поражения ЦНС или клиническими подозрениями на момент включения.
4. Поддающееся измерению заболевание должно быть задокументировано в течение 4 недель после даты афереза ​​и определяется как узловые поражения >15 мм по длинной оси или экстранодальные поражения >10 мм в длинных ИЛИ поражение костного мозга, подтвержденное биопсией.
5. Оценка эффективности Карновского ≥70.
6. Адекватная функция печени, определяемая как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза < 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН); билирубин сыворотки < 2,0 мг/дл
7. ANC≥1000 без Г-КСФ в течение 72 часов или пегилированного Г-КСФ в течение 10 дней, если нет поражения костного мозга.
8. Тромбоциты ≥ 50 000 без трансфузий в течение 72 часов после тестирования на соответствие критериям, если нет поражения костного мозга.
9. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥60 мл/мин и сывороточный Cr≤1,5 мг/дл.
10. Возможность дать письменное информированное согласие.
11. Согласитесь практиковать противозачаточные средства во время исследования.
12. Адекватная функция сердца по классификации I или II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) И фракция выброса левого желудочка ≥45% (по эхокардиограмме сердца (ЭХО) или MUGA) и адекватная функция легких по оценке насыщения кислородом воздуха в помещении ≥90 %.
13. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
14. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста при включении в исследование.
15. Соответствуют критериям в отношении фертильности и контрацепции, подробно описанным ниже.
16. Нет противопоказаний к центральному доступу.
17. Диагностика ХЛЛ или В-клеточной НХЛ, включая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны (селезеночную, узловую, экстранодальную), мантийно-клеточную лимфому, лимфому Беркитта и ДВККЛ с ассоциированными подтипами (высокодифференцированная или агрессивная В-клеточная лимфома, Т-клеточная/ богатая гистоцитами В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, вирус Эпштейна-Барр (EBV) + диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная или маргинальная зона, и трансформация Рихтера).
18. Для пациентов с ХЛЛ должно быть активное, поддающееся измерению заболевание (> 5% ХЛЛ с поражением костного мозга или лимфоузлов, как указано выше) и неэффективность/прогрессирование или непереносимость обоих ингибиторов ковалентной тирозинкиназы Брутона (BTK) (ибрутиниб, акалабруинитиб или занабрутиниб). и ингибиторы В-клеточной лимфомы 2 (BCL2) (например, венетоклакс).

19. Для В-клеточной НХЛ у пациентов должно быть активное, измеримое заболевание, как определено в критериях включения № 4, рецидив или рефрактерное заболевание в течение 12 месяцев после последнего лечения, направленного на лимфому. Кроме того, пациент должен соответствовать и соответствовать следующим критериям:

    1. Пациенты, у которых в течение 12 месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток или аллогенной трансплантации стволовых клеток возник рецидив в течение 12 месяцев, и у которых заболевание поддается измерению, имеют право на участие.
    2. Для пациентов, у которых ранее не было аутологичной/аллогенной трансплантации, они должны были получить моноклональное антитело против CD20 и как минимум две предшествующие схемы лечения. ОДНА из схем должна включать схему, соответствующую заболеванию, как указано ниже:

    я. Для крупноклеточной лимфомы или лимфомы Беркитта: лечение, содержащее антрациклин (например, ритуксимаб, циклофосфамид, гидрохлорид доксорубицина (гидроксидаунорубицин), сульфат винкристина (онковин) и преднизолон (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP и т. д. .).

II. Для фолликулярной лимфомы: предшествующая терапия на основе бендамустина или антрациклина.

III. Для мантийно-клеточной лимфомы: предшествующая терапия бендамустином, антрациклином или цитарабином.

IV. Для лимфомы маргинальной зоны: предшествующая терапия на основе бендамустина.

Критерии исключения для ВСЕХ пациентов.

1. Положительный бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) у женщин детородного возраста.
2. Подтвержденный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С.
3. История значительного аутоиммунного заболевания ИЛИ активное, неконтролируемое аутоиммунное явление, требующее стероидной терапии, определяемой как> 20 мг преднизолона или его эквивалента в день.
4. Наличие негематологической токсичности ≥3 степени в соответствии с CTCAE версии 5.0 в результате любого предыдущего лечения, если не считается, что это связано с основным заболеванием.
5. Одновременное использование исследуемых терапевтических средств или участие в другом терапевтическом клиническом испытании в любом учреждении. Минимум 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) вымывания перед аферезом.
6. Отказ от участия в протоколе долгосрочного наблюдения.

7. Пациенты с активным поражением ЦНС при злокачественных новообразованиях на МРТ или при люмбальной пункции.

   а. Пациенты с предшествующим заболеванием ЦНС, которые были эффективно вылечены, будут иметь право на участие, если лечение проводилось > 4 недель до включения в исследование, а ремиссия подтверждена в течение 8 недель после запланированной инфузии CAR Т-клеток с помощью МРТ головного мозга и анализа ЦСЖ.

8. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (AHCT) исключаются, если они прошли <100 дней после трансплантации, имеют признаки активной болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или в настоящее время находятся на иммуносупрессии.
9. Направленное лечение анти-CD20 в течение 4 недель после инфузии клеток.
10. Направленное лечение анти-CD19 в течение 4 недель после инфузии клеток.
11. Направленное лечение анти-CD22 в течение 4 недель после инфузии клеток.

12. Цитотоксическая химиотерапия, пероральные химиотерапевтические агенты или лечение антителами в течение 14 дней после лимфодеплеции.

    1. Облучение разрешено на один симптоматический участок, если другие участки поддающегося измерению заболевания присутствуют при сканировании приемлемости.
    2. Если пациенты получают стероиды или какое-либо системное лечение, нацеленное на лечение, необходимо повторное сканирование для подтверждения бремени болезни до лимфодеплеции.

13. Цитотоксическая химиотерапия, пероральные химиотерапевтические агенты или лечение, направленное на антитела, в течение 14 дней после афереза.

    а. Кортикостероиды разрешены за 7 дней до афереза.

14. Пациенты после трансплантации паренхиматозных органов, у которых развиваются лимфомы высокой степени злокачественности или лейкемии.
15. Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
16. Предшествующая терапия CAR Т-клетками (аутологичная или аллогенная), за исключением случаев, когда >90 дней после предшествующей CAR с повторной биопсией после CAR демонстрирует экспрессию CD19 или CD20 ≥20%.

Специальные критерии в отношении фертильности и контрацепции:

Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом (женщины, достигшие менархе, или женщины, которые не находились в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, т. е. у которых были менструации в течение предшествующих 24 месяцев или которые не подвергались стерилизации овариэктомия]) должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, выполненный как часть критериев приемлемости. Кормящие женщины имеют право на участие в этом исследовании, но им будет предложено не давать грудное молоко своему ребенку со дня -4 до дня +90 после терапии CAR Т-клетками. Возможно, они больше не смогут кормить грудью после химиотерапии и лечения.

В связи с высоким уровнем риска этого исследования, все субъекты должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение). Кроме того, в случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъект исследования должен дать согласие на использование надежных и двойных барьерных методов контрацепции в течение периода последующего наблюдения по протоколу.

Приемлемый контроль над рождаемостью включает комбинацию двух из следующих методов:

• Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом.
• Внутриматочная спираль (ВМС).
• Гормональная контрацепция.

Субъекты, не обладающие репродуктивным потенциалом (женщины в пременархе или в постменопаузе в течение не менее 24 месяцев подряд, или перенесшие гистерэктомию, перевязку маточных труб, сальпингэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, или мужчины, у которых документально подтверждена азооспермия), могут не требовать использование контрацепции.