CAR20.19.22 T-sejtek kiújult, refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatokban

A B-sejt befogadási kritériumai non-Hodgkin limfómás (NHL) és CLL (krónikus limfocitás leukémiás) betegeknél

1. A betegek életkora legalább 18 év és 80 év között lehet kiújult vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin limfómában vagy krónikus limfocitás leukémiában.
2. Abszolút CD3-szám ≥50 mm^3.
3. MRI agy- és lumbálpunkció cerebrospinális folyadék (CSF) citológiai és áramlási citometriás elemzéssel a központi idegrendszer (CNS) érintettségének bizonyítéka nélkül CSAK olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri érintettség vagy klinikai gyanú merült fel a felvétel időpontjában.
4. A mérhető betegséget az aferézis dátumától számított 4 héten belül dokumentálni kell, és a definíció szerint a 15 mm-nél nagyobb csomóponti elváltozások a hosszú tengelyben vagy a 10 mm-nél nagyobb extranodális elváltozások hosszú VAGY csontvelő-érintettség esetén, amely biopsziával igazolt.
5. Karnofsky teljesítménypontszáma ≥70.
6. Megfelelő májműködés, aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz < a normál felső határának (ULN) 3-szorosaként definiált; szérum bilirubin < 2,0 mg/dl
7. ANC≥1000 G-CSF nélkül 72 órán belül vagy pegilált G-CSF 10 napon belül, kivéve, ha csontvelő érintettség van jelen.
8. Thrombocytaszám ≥ 50 000 transzfúzió nélkül az alkalmassági vizsgálattól számított 72 órán belül, kivéve, ha csontvelő érintett.
9. Megfelelő veseműködés, kreatinin-clearance ≥60 ml/perc ÉS szérum Cr≤1,5 mg/dl.
10. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
11. Fogadja el, hogy a vizsgálat során fogamzásgátlást gyakorol.
12. Megfelelő szívműködés a New York Heart Association (NYHA) I. vagy II. besorolása szerint ÉS a bal kamrai ejekciós frakció ≥45% (szívechocardiogram (ECHO) vagy MUGA alapján) és megfelelő tüdőfunkció, amit a szoba levegőjének oxigéntelítettsége ≥90 jelez. %.
13. Várható túlélés >12 hét.
14. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél a vizsgálatba való belépéskor.
15. Teljesítse a termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó, alább részletezett kritériumokat.
16. Nincs ellenjavallat a központi vonalhoz való hozzáféréshez.
17. CLL vagy B-sejtes NHL diagnózisa, beleértve a follikuláris limfómát, a marginális zóna limfómát (lép, csomópont, extranodális), köpenysejtes limfómát, Burkitt limfómát és DLBCL-t a kapcsolódó altípusokkal (magas vagy agresszív B-sejtes limfóma, T-sejtes/ hisztocitában gazdag B-sejtes limfóma, primer mediastinalis B-sejtes limfóma, Epstein-Barr vírus (EBV) + diffúz nagy B-sejtes limfóma, transzformált limfóma, például transzformált follikuláris vagy marginális zóna és Richter-transzformáció).
18. A CLL-ben szenvedő betegeknek aktív, mérhető betegséggel kell rendelkezniük (a csontvelői vagy csomóponti betegségek >5%-os CLL-beli érintettsége, amint azt fent említettük), és sikertelennek/előrehaladottnak vagy intoleranciának kell lennie mindkét kovalens Bruton-tirozin-kináz (BTK) inhibitorral (ibrutinib, acalabruinitib vagy zanabrutinib) szemben. és B-sejtes limfóma 2 (BCL2) inhibitorok (például venetoclax).

19. A B-sejtes NHL-ben szenvedő betegeknek aktív, mérhető betegséggel kell rendelkezniük a 4. felvételi kritériumban meghatározottak szerint, visszaesett vagy refrakter betegséggel kell rendelkezniük az utolsó limfóma-kezelést követő 12 hónapon belül. Ezenkívül a betegnek meg kell felelnie és meg kell felelnie a következő kritériumoknak, amennyiben alkalmazható:

    1. Azok a betegek, akik az autológ őssejt- vagy allogén őssejt-transzplantációt követő 12 hónapon belül kiújultak, és mérhető betegségük van.
    2. Azoknak a betegeknek, akiknek korábban nem esett át autológ/allogén transzplantációja, anti-CD20 monoklonális antitestet és legalább két előzetes kezelési rendet kell kapniuk. Az EGYIK kezelési rendnek tartalmaznia kell a betegségnek megfelelő kezelési rendet, az alábbiak szerint:

    én. Nagysejtes vagy Burkitt limfóma esetén: antraciklin tartalmú kezelés (pl. rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin-hidroklorid (hidroxidaunorubicin), vinkrisztin-szulfát (Oncovin) és prednizon (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP stb. .).

ii. Follikuláris limfóma esetén: előzetes bendamusztin vagy antraciklin alapú kezelés.

iii. Köpenysejtes limfóma esetén: előzetes bendamusztin, antraciklin alapú kezelés vagy citarabin alapú kezelés.

iv. marginális zóna limfóma esetén: előzetes bendamusztin alapú kezelés.

Kizárási kritériumok ÖSSZES betegre.

1. Pozitív béta-humán koriongonadotropin (HCG) fogamzóképes korú nőknél.
2. Megerősített aktív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy C fertőzés.
3. Szignifikáns autoimmun betegség anamnézisében VAGY aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség, amely szteroid terápiát igényel, mint napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű.
4. ≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás jelenléte a CTCAE 5.0 verziója szerint bármely korábbi kezelésből, kivéve, ha úgy érzi, hogy az alapbetegségnek köszönhető.
5. Vizsgálati terápiás szerek egyidejű alkalmazása vagy egy másik terápiás klinikai vizsgálatba való beiratkozás bármely intézményben. Legalább 14 nap vagy 5 felezési idő a gyógyszerből (amelyik rövidebb) az aferézis előtt.
6. A hosszú távú nyomon követési protokollban való részvétel megtagadása.

7. Aktív központi idegrendszeri érintettségben szenvedő betegek MRI-vizsgálattal vagy lumbálpunkcióval.

   a. A korábban hatékonyan kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek akkor lesznek jogosultak, ha a kezelés több mint 4 héttel a felvétel előtt volt, és a tervezett CAR T-sejt-infúziót követő 8 héten belül remissziót dokumentáltak agy MRI-vel és CSF-analízissel.

8. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (AHCT) korábbi recipiensei kizárásra kerülnek, ha a transzplantáció után kevesebb mint 100 nappal vannak, bármilyen fokú aktív graft versus-host-betegség (GVHD) bizonyítéka van, vagy jelenleg immunszuppressziót szenvednek.
9. Anti-CD20 irányított kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.
10. Anti-CD19 irányított kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.
11. Anti-CD22 irányított kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.

12. Citotoxikus kemoterápia, orális kemoterápiás szerek vagy antitest-irányított kezelés a limfodepléciót követő 14 napon belül.

    1. A besugárzás egyetlen tüneti helyen megengedett, amíg a vizsgálaton más mérhető betegség helyei is jelen vannak.
    2. Ha a betegek szteroidokat vagy bármilyen szisztémás betegséget célzó kezelést kapnak, ismételt szkennelésre van szükség a betegségteher előtti limfodeléció megerősítésére.

13. Citotoxikus kemoterápia, orális kemoterápiás szerek vagy antitest alapú kezelés az aferézist követő 14 napon belül.

    a. A kortikoszteroidok az aferézist megelőző 7 napig megengedettek.

14. Szilárd szervátültetést követő betegek, akiknél magas fokú limfómák vagy leukémiák alakulnak ki.
15. Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáit.
16. Korábbi CAR T-sejt terápia (autológ vagy allogén), kivéve, ha több mint 90 nappal a korábbi CAR után, a CAR utáni ismételt biopsziával, amely ≥20% CD19 vagy CD20 expressziót mutatott.

A termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó speciális kritériumok:

Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok (nők, akik elérték a menarchiát, vagy olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában, azaz akiknek a megelőző 24 hónapban volt menstruációjuk, vagy nem estek át sterilizációs eljáráson [histerectomia vagy kétoldali) ophorectomia]) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a jogosultsági kritériumok részeként. A szoptató nők jogosultak ebbe a vizsgálatba, de arra kérik őket, hogy ne adjanak anyatejet gyermeküknek a -4. naptól a +90. napig a CAR T-sejt-terápia után. Lehetséges, hogy a kemoterápia és a kezelés után már nem tudnak laktálni.

A vizsgálat magas kockázati szintje miatt a beiratkozás során minden alanynak bele kell egyezniük abba, hogy nem vesznek részt fogamzási folyamatban (például aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérletben, spermaadásban, in vitro megtermékenyítésben). Ezen túlmenően, ha olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgálati alanynak bele kell egyeznie, hogy megbízható és kettős korlátos fogamzásgátlási módszereket alkalmaz a protokoll követési időszaka alatt.

Az elfogadható születésszabályozás az alábbi módszerek közül kettő kombinációját tartalmazza:

• Óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül.
• Rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel.
• Méhen belüli eszköz (IUD).
• Hormonális fogamzásgátlás.

A nem reproduktív képességű alanyok (nők premenarchás vagy legalább 24 egymást követő hónapja menopauza után, vagy méheltávolításon estek át petevezeték lekötésen, salpingectomián és/vagy kétoldali peteeltávolításon, vagy férfiak, akiknél dokumentált azoospermia) jogosultak a vizsgálatra. fogamzásgátlás alkalmazása.