CAR20.19.22 T-Zellen bei rezidivierten, refraktären B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien für B-Zellen bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und CLL (chronische lymphatische Leukämie).

1. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie müssen ≥ 18 Jahre bis 80 Jahre alt sein.
2. Absolute CD3-Zahl ≥50 mm^3.
3. MRT-Gehirn- und Lumbalpunktion mit Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) durch Zytologie und Durchflusszytometrie ohne Nachweis einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) NUR bei Patienten mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte oder klinischem Verdacht zum Zeitpunkt der Aufnahme.
4. Eine messbare Erkrankung muss innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der Apherese dokumentiert werden und ist definiert als nodale Läsionen > 15 mm in der Längsachse oder extranodale Läsionen > 10 mm in der langen Achse ODER Knochenmarkbeteiligung, die durch Biopsie nachgewiesen wurde.
5. Karnofsky-Leistungsbewertung ≥70.
6. Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase < 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumbilirubin < 2,0 mg/dl
7. ANC ≥ 1000 ohne G-CSF innerhalb von 72 Stunden oder pegyliertem G-CSF innerhalb von 10 Tagen, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks vor.
8. Thrombozyten ≥ 50.000 ohne Transfusion innerhalb von 72 Stunden nach Eignungstest, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks vor.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min UND Serum-Cr ≤ 1,5 mg/dl.
10. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
11. Stimmen Sie zu, während der Studie Geburtenkontrolle zu praktizieren.
12. Ausreichende Herzfunktion gemäß New York Heart Association (NYHA) Klassifikation I oder II UND linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥45 % (durch Herzechokardiogramm (ECHO) oder MUGA) und ausreichende Lungenfunktion gemäß Raumluftsauerstoffsättigung von ≥90 %.
13. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.
14. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter bei Studieneintritt.
15. Erfüllen Sie die unten aufgeführten Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung.
16. Keine Kontraindikation für den Zugriff auf die zentrale Leitung.
17. Diagnose von CLL oder B-Zell-NHL einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom (Milz, nodal, extranodal), Mantelzell-Lymphom, Burkitt-Lymphom und DLBCL mit assoziierten Subtypen (hochgradiges oder aggressives B-Zell-Lymphom, T-Zell-/ histozytenreiches B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Epstein-Barr-Virus (EBV) + diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom wie transformiertes Follikel- oder Marginalzonen-Lymphom und Richter-Transformation).
18. Für CLL-Patienten muss eine aktive, messbare Erkrankung vorliegen (> 5 % CLL-Beteiligung von Knochenmark- oder Lymphknotenerkrankungen, wie oben erwähnt) und beide kovalenten Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren (Ibrutinib, Acalabruinitib oder Zanabrutinib) fehlgeschlagen/progressiert oder intolerant gewesen sein. und B-Zell-Lymphom 2 (BCL2)-Inhibitoren (z. B. Venetoclax).

19. Patienten mit B-Zell-NHL müssen innerhalb von 12 Monaten nach ihrer letzten Lymphom-gerichteten Behandlung eine aktive, messbare Erkrankung haben, wie in Einschlusskriterium Nr. 4 definiert, rezidivierende oder refraktäre Erkrankung. Zusätzlich muss der Patient gegebenenfalls die folgenden Kriterien erfüllen und erfüllen:

    1. Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach einer autologen Stammzelltransplantation oder einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben und eine messbare Erkrankung haben, sind förderfähig.
    2. Patienten ohne vorherige autologe/allogene Transplantation müssen einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und mindestens zwei vorherige Behandlungsschemata erhalten haben. EINES der Regime muss ein für die Krankheit geeignetes Regime umfassen, wie unten aufgeführt:

    ich. Bei großzelligem oder Burkitt-Lymphom: Anthrazyklinhaltige Behandlung (z. B. Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid (Hydroxydaunorubicin), Vincristinsulfat (Oncovin) und Prednison (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP usw .).

ii. Bei follikulärem Lymphom: entweder vorherige Bendamustin- oder Anthrazyklin-basierte Therapie.

iii. Bei Mantelzell-Lymphom: entweder vorherige Bendamustin-, Anthrazyklin-basierte Therapie oder Cytarabin-basierte Therapie.

iv. Bei Marginalzonen-Lymphom: vorherige Bendamustin-basierte Therapie.

Ausschlusskriterien für ALLE Patienten.

1. Positives Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter.
2. Bestätigtes aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B- oder C-Infektion.
3. Vorgeschichte einer signifikanten Autoimmunerkrankung ODER eines aktiven, unkontrollierten Autoimmunphänomens, das eine Steroidtherapie erfordert, definiert als > 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
4. Vorhandensein von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5.0 aus einer früheren Behandlung, es sei denn, es wird angenommen, dass dies auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.
5. Gleichzeitige Anwendung von Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie an einer beliebigen Institution. Mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist) Auswaschung vor der Apherese.
6. Weigerung, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen.

7. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität im MRT oder durch Lumbalpunktion.

   A. Patienten mit vorheriger ZNS-Erkrankung, die wirksam behandelt wurden, sind förderfähig, sofern die Behandlung > 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgte und eine Remission innerhalb von 8 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zell-Infusion durch MRT-Gehirn- und CSF-Analyse dokumentiert wurde.

8. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHCT) sind ausgeschlossen, wenn sie weniger als 100 Tage nach der Transplantation zurückliegen, Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) jeden Grades aufweisen oder derzeit eine Immunsuppression erhalten.
9. Anti-CD20-gerichtete Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.
10. Anti-CD19-gerichtete Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.
11. Anti-CD22-gerichtete Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.

12. Zytotoxische Chemotherapie, orale Chemotherapeutika oder Antikörper-gerichtete Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach Lymphdepletion.

    1. Die Bestrahlung einer einzigen symptomatischen Stelle ist erlaubt, solange andere Stellen mit messbarer Krankheit auf dem Eignungsscan vorhanden sind.
    2. Wenn Patienten Steroide oder eine Behandlung gegen eine systemische Krankheit erhalten, sind wiederholte Scans erforderlich, um die Krankheitslast vor der Lymphdepletion zu bestätigen.

13. Zytotoxische Chemotherapie, orale Chemotherapeutika oder Antikörper-gerichtete Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach der Apherese.

    A. Kortikosteroide sind bis 7 Tage vor der Apherese zulässig.

14. Patienten nach einer soliden Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln.
15. Gleichzeitige aktive Malignität außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
16. Vorherige CAR-T-Zelltherapie (autolog oder allogen), es sei denn, > 90 Tage nach vorheriger CAR mit wiederholter Biopsie nach CAR, die eine CD19- oder CD20-Expression von ≥ 20 % zeigt.

Besondere Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Verhütung:

Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Frauen, die die Menarche erreicht haben, oder Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren, d. h. die innerhalb der vorangegangenen 24 Monate Menstruation hatten oder sich keiner Sterilisation unterzogen haben [Hysterektomie oder bilateral Oophorektomie]) muss als Teil der Zulassungskriterien ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Stillende Frauen sind für diese Studie geeignet, werden jedoch gebeten, ihrem Kind von Tag -4 bis Tag +90 nach der CAR-T-Zelltherapie keine Muttermilch zu geben. Es ist möglich, dass sie nach einer Chemotherapie und Behandlung nicht mehr in der Lage sind zu laktieren.

Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Einschreibung zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu schwängern, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Darüber hinaus muss die Studienteilnehmerin bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, zustimmen, während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls zuverlässige und doppelte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Akzeptable Empfängnisverhütung umfasst eine Kombination aus zwei der folgenden Methoden:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid.
• Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid.
• Intrauterinpessar (IUP).
• Hormonelle Verhütung.

Probanden, die kein reproduktives Potenzial haben (Frauen, die sich vor der Menarche befinden oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal waren oder sich einer Hysterektomie-Tubenligatur, Salpingektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder Männer mit dokumentierter Azoospermie) sind ohne Anforderung geeignet Verwendung von Verhütungsmitteln.