CAR20.19.22 T-solut uusiutuneissa, tulenkestävissä B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa

B-solujen osallistumiskriteerit non-Hodgkin-lymfooma (NHL) ja CLL (krooninen lymfaattinen leukemia) potilaille

1. Potilaiden tulee olla vähintään 18-80-vuotiaita, joilla on uusiutunut tai refraktiivinen B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma tai krooninen lymfaattinen leukemia.
2. Absoluuttinen CD3-luku ≥50 mm^3.
3. MRI aivo- ja lannepunktio aivo-selkäydinnesteen (CSF) analyysillä sytologialla ja virtaussytometrialla ilman näyttöä keskushermoston (CNS) vaikutuksesta VAIN potilailla, joilla on ollut keskushermostoa tai joilla on kliinisiä epäilyjä ilmoittautumishetkellä.
4. Mitattavissa oleva sairaus on dokumentoitava 4 viikon kuluessa afereesin päivämäärästä, ja se määritellään solmuvaurioiksi > 15 mm pitkällä akselilla tai yli 10 mm solmukkeen leesioiksi pitkässä TAI luuytimen vauriossa, joka on todistettu biopsialla.
5. Karnofskyn suorituskykypisteet ≥70.
6. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasiksi (AST), alaniiniaminotransferaasiksi (ALT) ja alkalifosfataasiksi < 3x normaalin yläraja (ULN); seerumin bilirubiini < 2,0 mg/dl
7. ANC ≥ 1000 ilman G-CSF:ää 72 tunnin sisällä tai pegyloitua G-CSF:ää 10 päivän kuluessa, ellei luuytimessä ole vaikutusta.
8. Verihiutaleet ≥ 50 000 ilman verensiirtoa 72 tunnin kuluessa kelpoisuustestauksesta, ellei luuydintä ole esiintynyt.
9. Riittävä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumina ≥60 ml/min JA seerumin Cr≤1,5 mg/dl.
10. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
11. Sovi harjoittelemaan ehkäisyä tutkimuksen aikana.
12. Riittävä sydämen toiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen I tai II mukaan JA vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 % (sydämen kaikukuvauksen (ECHO) tai MUGA:n perusteella) ja riittävä keuhkojen toiminta, mikä osoittaa huoneen ilman happisaturaatiolla ≥90 %.
13. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
14. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tutkimukseen tullessa.
15. Täytä alla kuvatut hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat kriteerit.
16. Ei vasta-aiheita keskuslinjan käyttöön.
17. KLL:n tai B-solujen NHL:n diagnoosi, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma, marginaalivyöhykelymfooma (pernan, solmukkeen, ekstranodaalinen), manttelisolulymfooman, Burkitt-lymfooman ja DLBCL:n ja niihin liittyvien alatyyppien (korkea-asteinen tai aggressiivinen B-solulymfooma, T-solu/ histosyyttirikas B-solulymfooma, primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma, Epstein-Barr-virus (EBV) + diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitunut follikulaarinen tai marginaalinen vyöhyke, ja Richterin transformaatio).
18. KLL-potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus (yli 5 % CLL:n osallistuminen luuydin- tai solmukudossairauteen, kuten yllä mainittiin) ja epäonnistunut/edennyt tai ollut intoleranssi molemmille kovalenttisille Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjille (ibrutinib, acalabruinitib tai zanabrutinib). ja B-solulymfooma 2:n (BCL2) estäjät (esim. venetoklaksi).

19. B-solujen NHL-potilailla on oltava aktiivinen, mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty sisällyttämiskriteerissä nro 4, uusiutunut tai refraktorinen sairaus 12 kuukauden kuluessa viimeisestä lymfoomahoidosta. Lisäksi potilaan on täytettävä ja täytettävä seuraavat kriteerit soveltuvin osin:

    1. Potilaat, jotka uusiutuivat 12 kuukauden sisällä autologisesta kantasolusiirrosta tai allogeenisesta kantasolusiirrosta ja joilla on mitattavissa oleva sairaus, ovat kelvollisia.
    2. Potilaille, joille ei ole aiemmin tehty autologista/allogeenistä siirtoa, on täytynyt saada monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine ja vähintään kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa. YHDEN hoito-ohjelmasta tulee sisältää taudille sopiva hoito-ohjelma, joka on lueteltu alla:

    i. Suurisoluinen tai Burkitt-lymfooma: antrasykliiniä sisältävä hoito (esim. rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiinihydrokloridi (hydroksidaunorubisiini), vinkristiinisulfaatti (Oncovin) ja prednisoni (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP jne. .).

ii. Follikulaarinen lymfooma: joko aikaisempi bendamustiini- tai antrasykliinipohjainen hoito.

iii. Vaippasolulymfooma: joko aikaisempi bendamustiini-, antrasykliini- tai sytarabiinipohjainen hoito.

iv. Marginaalivyöhykkeen lymfooma: aiempi bendamustiinipohjainen hoito.

Poissulkemiskriteerit KAIKILLE potilaille.

1. Positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
2. Vahvistettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai C -infektio.
3. Aiempi merkittävä autoimmuunisairaus TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuunisairaus, joka vaatii steroidihoitoa, määriteltynä >20 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäin.
4. CTCAE-version 5.0 mukaiset ≥ asteen 3 ei-hematologiset toksisuudet mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, ellei sen katsota johtuvan perussairaudesta.
5. Tutkittavien terapeuttisten aineiden samanaikainen käyttö tai ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa. Vähintään 14 päivää tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen afereesia.
6. Kieltäytyminen osallistumasta pitkän aikavälin seurantapöytäkirjaan.

7. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostohäiriö magneettikuvauksessa tai lannepunktiolla.

   a. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia edellyttäen, että hoito oli yli 4 viikkoa ennen ilmoittautumista ja remissio on dokumentoitu 8 viikon sisällä suunnitellusta CAR T-soluinfuusion aivojen MRI- ja aivo-selkäydinnesteanalyysillä.

8. Aiemmat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) vastaanottajat suljetaan pois, jos he ovat alle 100 päivää siirrosta, heillä on näyttöä minkä tahansa asteen aktiivisesta graft-versus-host-taudista (GVHD) tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressio.
9. Anti-CD20 suunnattu hoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
10. Anti-CD19-suunnattu hoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
11. Anti-CD22-suunnattu hoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.

12. Sytotoksinen kemoterapia, oraaliset kemoterapeuttiset aineet tai vasta-aineohjattu hoito 14 päivän kuluessa lymfodepletiosta.

    1. Säteily sallitaan yhteen oirekohtaiseen kohtaan, kunhan kelpoisuusskannauksessa on muita mitattavissa olevia sairauksia.
    2. Jos potilaat saavat steroideja tai mitä tahansa systeemiseen sairauteen kohdennettua hoitoa, tarvitaan toistetut skannaukset sairauden taakan lymfodepleetion vahvistamiseksi.

13. Sytotoksinen kemoterapia, oraaliset kemoterapeuttiset aineet tai vasta-aineohjattu hoito 14 päivän sisällä afereesista.

    a. Kortikosteroidit ovat sallittuja 7 päivää ennen afereesia.

14. Potilaat kiinteän elinsiirron jälkeen, joille kehittyy korkealaatuisia lymfoomia tai leukemioita.
15. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää.
16. Aikaisempi CAR T-soluhoito (autologinen tai allogeeninen), ellei yli 90 päivää aikaisemmasta CAR:sta, jossa toistettu biopsia CAR:n jälkeen osoittaa CD19- tai CD20-ekspression olevan ≥20 %.

Hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat erityiskriteerit:

Lisääntymiskykyiset naiset (naiset, jotka ovat saavuttaneet kuukautiset tai naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen, eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 24 kuukauden aikana tai joille ei ole tehty sterilointia [kohdunpoisto tai molemminpuolinen Oophorectomy]) on saatava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti osana kelpoisuusehtoja. Imettävät naiset voivat osallistua tähän tutkimukseen, mutta heitä pyydetään olemaan antamatta rintamaitoa lapselleen päivästä -4 päivään +90 CAR T-soluhoidon jälkeen. On mahdollista, että he eivät enää pysty imemään kemoterapian ja hoidon jälkeen.

Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien koehenkilöiden on osallistumisen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiiviseen raskaaksi tulemiseen tai raskauttamiseen, siittiöiden luovutukseen, koeputkihedelmöitykseen). Lisäksi, jos tutkittava osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään luotettavia ja kaksoisestemenetelmiä ehkäisymenetelmän seurantajakson aikana.

Hyväksyttävä ehkäisy sisältää kahden seuraavista menetelmistä:

• Kondomit (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman.
• Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä.
• Kohdunsisäinen laite (IUD).
• Hormonipohjainen ehkäisy.

Koehenkilöt, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä (naiset, jotka ovat ennen kuukautisia tai olleet postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan tai joille on tehty kohdunpoisto munanjohtimen ligaatiolla, salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, tai miehet, joilla on dokumentoitu atsoospermia) ovat kelpoisia ilman hoitoa. ehkäisyn käyttöä.