CAR20.19.22 Células T en neoplasias malignas de células B refractarias en recaída

Criterios de inclusión para células B en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) y LLC (leucemia linfocítica crónica)

1. Los pacientes deben tener entre 18 y 80 años de edad con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario o leucemia linfocítica crónica.
2. Recuento absoluto de CD3 ≥50 mm^3.
3. Resonancia magnética cerebral y punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante citología y citometría de flujo sin evidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) SOLAMENTE en pacientes con antecedentes de compromiso del SNC o sospecha clínica en el momento de la inscripción.
4. La enfermedad medible debe documentarse dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la aféresis y se define como lesiones ganglionares > 15 mm en el eje largo o lesiones extraganglionares > 10 mm en el largo O afectación de la médula ósea demostrada por biopsia.
5. Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥70.
6. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina < 3 veces el límite superior normal (ULN); bilirrubina sérica < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 sin G-CSF dentro de las 72 horas o G-CSF pegilado dentro de los 10 días a menos que haya compromiso de la médula ósea.
8. Plaquetas ≥ 50,000 sin transfusión dentro de las 72 horas posteriores a la prueba de elegibilidad a menos que haya compromiso de la médula ósea.
9. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min Y Cr sérica ≤ 1,5 mg/dL.
10. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
11. Estar de acuerdo en practicar el control de la natalidad durante el estudio.
12. Función cardíaca adecuada según lo indicado por la clasificación I o II de la New York Heart Association (NYHA) Y fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥45 % (por ecocardiograma cardíaco (ECHO) o MUGA) y función pulmonar adecuada según lo indicado por una saturación de oxígeno en el aire ambiente de ≥90 %
13. Supervivencia esperada > 12 semanas.
14. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres en edad fértil al ingresar al estudio.
15. Cumplir con los criterios relacionados con la fertilidad y la anticoncepción que se detallan a continuación.
16. Sin contraindicaciones para el acceso a la vía central.
17. Diagnóstico de LLC o LNH de células B, incluidos linfoma folicular, linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar, extraganglionar), linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt y LDCBG con subtipos asociados (linfoma de células B agresivo o de alto grado, linfoma de células T/ linfoma de células B rico en histocitos, linfoma primario de células B del mediastino, virus de Epstein-Barr (EBV) + linfoma difuso de células B grandes, linfoma transformado como folicular transformado o zona marginal y transformación de Richter).
18. Para los pacientes con CLL, debe tener una enfermedad activa y medible (>5 % de compromiso de la CLL en la médula ósea o la enfermedad ganglionar como se indicó anteriormente) y fracaso/progreso o intolerancia a ambos inhibidores covalentes de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton (ibrutinib, acalabruinitib o zanabrutinib) e inhibidores del linfoma 2 de células B (BCL2) (p. ej., venetoclax).

19. Para los pacientes con LNH de células B, los pacientes deben tener una enfermedad activa y medible como se define en el criterio de inclusión n.° 4, enfermedad recidivante o refractaria dentro de los 12 meses posteriores a su último tratamiento dirigido contra el linfoma. Además, el paciente debe cumplir y cumplir con los siguientes criterios, según corresponda:

    1. Los pacientes que recayeron dentro de los 12 meses posteriores al trasplante autólogo de células madre o al trasplante alogénico de células madre y tienen una enfermedad medible son elegibles.
    2. Para los pacientes que no hayan tenido un trasplante autólogo/alogénico previo, deben haber recibido un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y al menos dos regímenes de tratamiento previos. UNO de los regímenes debe incluir un régimen apropiado para la enfermedad como se indica a continuación:

    i. Para el linfoma de células grandes o de Burkitt: tratamiento que contiene antraciclina (p. ej., rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), sulfato de vincristina (Oncovin) y prednisona (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, etc. .).

ii. Para el linfoma folicular: terapia previa basada en bendamustina o antraciclina.

iii. Para el linfoma de células del manto: ya sea bendamustina previa, régimen basado en antraciclina o terapia basada en citarabina.

IV. Para el linfoma de la zona marginal: terapia previa basada en bendamustina.

Criterios de exclusión para TODOS los pacientes.

1. Gonadotropina coriónica humana beta (HCG) positiva en mujeres en edad fértil.
2. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo confirmado, infección por hepatitis B o C.
3. Antecedentes de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado que requiere terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona o equivalente al día.
4. Presencia de toxicidades no hematológicas ≥ grado 3 según CTCAE versión 5.0 de cualquier tratamiento previo a menos que se considere que se debe a una enfermedad subyacente.
5. Uso simultáneo de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución. Mínimo de 14 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) de lavado antes de la aféresis.
6. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo.

7. Pacientes con afectación activa del SNC por malignidad en RM o por punción lumbar.

   a. Los pacientes con enfermedad del SNC anterior que hayan sido tratados de manera efectiva serán elegibles siempre que el tratamiento haya sido > 4 semanas antes de la inscripción y una remisión documentada dentro de las 8 semanas de la infusión planificada de células T con CAR mediante análisis de MRI cerebral y LCR.

8. Los receptores anteriores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT, por sus siglas en inglés) están excluidos si tienen menos de 100 días después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) de cualquier grado o si actualmente reciben inmunosupresión.
9. Tratamiento dirigido anti-CD20 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.
10. Tratamiento dirigido con anti-CD19 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.
11. Tratamiento dirigido con anti-CD22 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.

12. Quimioterapia citotóxica, agentes quimioterapéuticos orales o tratamiento dirigido por anticuerpos dentro de los 14 días posteriores al agotamiento de los linfocitos.

    1. Se permite la radiación a un solo sitio sintomático siempre que otros sitios de enfermedad medible estén presentes en la exploración de elegibilidad.
    2. Si los pacientes reciben esteroides o cualquier tratamiento dirigido a una enfermedad sistémica, se necesitan exploraciones repetidas para confirmar la carga de la enfermedad antes del agotamiento de los linfocitos.

13. Quimioterapia citotóxica, agentes quimioterapéuticos orales o tratamiento dirigido con anticuerpos dentro de los 14 días posteriores a la aféresis.

    a. Los corticosteroides están permitidos hasta 7 días antes de la aféresis.

14. Pacientes post trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado.
15. Neoplasia maligna activa concurrente distinta de los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
16. Terapia previa de células T con CAR (autóloga o alogénica) a menos que >90 días desde la CAR anterior con repetición de la biopsia posterior a la CAR que demuestre una expresión de CD19 o CD20 de ≥20 %.

Criterios Especiales sobre Fertilidad y Anticoncepción:

Sujetos femeninos con potencial reproductivo (mujeres que han llegado a la menarquia o mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, que han tenido menstruaciones en los 24 meses anteriores, o que no se han sometido a un procedimiento de esterilización [histerectomía o bilateral ooforectomía]) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa como parte de los criterios de elegibilidad. Las mujeres lactantes son elegibles para este estudio, pero se les pedirá que no proporcionen leche materna a sus hijos desde el día -4 hasta el día +90 después de la terapia con células T con CAR. Es posible que ya no puedan amamantar después de recibir quimioterapia y tratamiento.

Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro). Además, si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar usar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

El control de la natalidad aceptable incluye una combinación de dos de los siguientes métodos:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida.
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Anticoncepción basada en hormonas.

Los sujetos que no tienen potencial reproductivo (mujeres que son premenarquia o han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o se han sometido a histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía y/u ovariectomía bilateral u hombres que tienen azoospermia documentada) son elegibles sin necesidad de uso de anticonceptivos.