CAR20.19.22 T-celler vid återfallande, refraktära B-cellsmaligniteter

Inklusionskriterier för B-cell för non-Hodgkin lymfom (NHL) och CLL (kronisk lymfatisk leukemi) patienter

1. Patienter måste vara i åldern ≥18 år till 80 år med recidiverande eller refraktär B-cell non-Hodgkin lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi.
2. Absolut CD3-antal ≥50 mm^3.
3. MRT hjärn- och lumbalpunktion med cerebrospinalvätska (CSF) analys genom cytologi och flödescytometri utan tecken på involvering av centrala nervsystemet (CNS) ENDAST hos patienter med anamnes på CNS-engagemang eller klinisk misstanke vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Mätbar sjukdom måste dokumenteras inom 4 veckor efter aferesdatum och definieras som nodala lesioner >15 mm i den långa axeln eller extranodala lesioner >10 mm vid lång ELLER benmärgspåverkan som är biopsibevisad.
5. Karnofsky prestationspoäng ≥70.
6. Adekvat leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas < 3x övre normalgräns (ULN); serumbilirubin < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 utan G-CSF inom 72 timmar eller pegylerad G-CSF inom 10 dagar om inte benmärgspåverkan är närvarande.
8. Trombocyter ≥ 50 000 utan transfusion inom 72 timmar efter berättigande testning om inte benmärgspåverkan är närvarande.
9. Tillräcklig njurfunktion, definierad som kreatininclearance≥60 ml/min OCH serum Cr≤1,5 mg/dL.
10. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
11. Gå med på att utöva preventivmedel under studien.
12. Adekvat hjärtfunktion enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering I eller II OCH vänsterkammars ejektionsfraktion på ≥45 % (genom hjärtekokardiogram (ECHO) eller MUGA) och adekvat lungfunktion som indikeras av rumsluftens syremättnad på ≥90 %.
13. Förväntad överlevnad >12 veckor.
14. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid studiestart.
15. Uppfyll kriterier för fertilitet och preventivmedel som beskrivs nedan.
16. Ingen kontraindikation för tillträde till centrallinjen.
17. Diagnos av KLL eller B-cells-NHL inklusive follikulärt lymfom, marginalzonslymfom (mjält, nodal, extranodal), mantelcellslymfom, Burkitt-lymfom och DLBCL med tillhörande subtyper (höggradigt eller aggressivt B-cellslymfom, T-cell/ histocytrikt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom, Epstein-Barr-virus (EBV) + diffust stort B-cellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerad follikulär eller marginalzon och Richters transformation).
18. För KLL-patienter måste de ha aktiv, mätbar sjukdom (>5 % KLL-inblandning av märg- eller nodalsjukdom enligt ovan) och misslyckats/progresserat eller varit intolerant mot båda kovalenta Brutons tyrosinkinashämmare (BTK) (ibrutinib, acalabruinitib eller zanabrutinib) och B-cellslymfom 2 (BCL2)-hämmare (t.ex. venetoclax).

19. För B-cellspatienter måste NHL-patienter ha aktiv, mätbar sjukdom enligt definitionen i inklusionskriterier #4, återfall eller refraktär sjukdom inom 12 månader efter sin senaste lymfomstyrda behandling. Dessutom måste patienten uppfylla och uppfylla följande kriterier i tillämpliga fall:

    1. Patienter som återfallit inom 12 månader efter autolog stamcellstransplantation eller allogen stamcellstransplantation och som har en mätbar sjukdom är berättigade.
    2. För patienter som inte har genomgått en tidigare autolog/allogen transplantation måste de ha fått en anti-CD20 monoklonal antikropp och minst två tidigare behandlingsregimer. EN av kurerna måste inkludera en sjukdomsanpassad kur enligt listan nedan:

    i. För storcellig eller Burkitt lymfom: behandling som innehåller antracyklin (t.ex. rituximab, cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid (hydroxydaunorubicin), vinkristinsulfat (Oncovin) och prednison (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, etc. .).

ii. För follikulärt lymfom: antingen tidigare bendamustin- eller antracyklinbaserad behandling.

iii. För mantelcellslymfom: antingen tidigare bendamustin, antracyklinbaserad behandling eller cytarabinbaserad behandling.

iv. För marginalzonens lymfom: tidigare bendamustinbaserad behandling.

Uteslutningskriterier för ALLA patienter.

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinnor i fertil ålder.
2. Bekräftat aktivt humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller C-infektion.
3. Historik med signifikant autoimmun sjukdom ELLER aktivt, okontrollerat autoimmunfenomen som kräver steroidbehandling definierat som >20 mg prednison eller motsvarande dagligen.
4. Förekomst av ≥grad 3 icke-hematologiska toxiciteter enligt CTCAE version 5.0 från någon tidigare behandling såvida det inte anses bero på underliggande sjukdom.
5. Samtidig användning av terapeutiska prövningsmedel eller inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning vid valfri institution. Minst 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före aferes.
6. Vägran att delta i det långsiktiga uppföljningsprotokollet.

7. Patienter med aktiv CNS-inblandning genom malignitet på MRT eller genom lumbalpunktion.

   a. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara kvalificerade förutsatt att behandlingen var >4 veckor före inskrivningen och en remission dokumenterad inom 8 veckor efter planerad CAR T-cellsinfusion med MRT-hjärna och CSF-analys.

8. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <100 dagar efter transplantation, har tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon grad, eller för närvarande är på immunsuppression.
9. Anti-CD20 riktad behandling inom 4 veckor efter cellinfusion.
10. Anti-CD19 riktad behandling inom 4 veckor efter cellinfusion.
11. Anti-CD22 riktad behandling inom 4 veckor efter cellinfusion.

12. Cytotoxisk kemoterapi, orala kemoterapeutiska medel eller antikroppsriktad behandling inom 14 dagar efter lymfodpletion.

    1. Strålning tillåts till ett enda symptomatiskt ställe så länge andra ställen för mätbar sjukdom finns på valbarhetsskanningen.
    2. Om patienter får steroider eller någon systemisk sjukdomsinriktad behandling, behövs upprepade skanningar för att bekräfta sjukdomsbördan före lymfodpletion.

13. Cytotoxisk kemoterapi, orala kemoterapeutiska medel eller antikroppsriktad behandling inom 14 dagar efter aferes.

    a. Kortikosteroider är tillåtna fram till 7 dagar före aferes.

14. Patienter efter solid organtransplantation som utvecklar höggradiga lymfom eller leukemier.
15. Samtidig aktiv malignitet annan än basal- eller skivepitelcancer i huden.
16. Tidigare CAR T-cellsterapi (autolog eller allogen) om inte >90 dagar från tidigare CAR med upprepad biopsi efter CAR som visar CD19- eller CD20-uttryck på ≥20%.

Särskilda kriterier för fertilitet och preventivmedel:

Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential (kvinnor som har nått menarken eller kvinnor som inte har varit postmenopausala på minst 24 månader i följd, dvs. som har haft mens under de föregående 24 månaderna, eller inte har genomgått ett steriliseringsförfarande [hysterektomi eller bilateralt ooforektomi]) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest som en del av behörighetskriterierna. Ammande kvinnor är berättigade till denna studie men kommer att uppmanas att inte ge bröstmjölk till sitt barn från dag -4 till och med dag +90 efter CAR T-cellsbehandling. Det är möjligt att de kanske inte längre kan lakta efter att ha fått kemoterapi och behandling.

På grund av högrisknivån för denna studie, medan de är inskrivna, måste alla försökspersoner gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning). Dessutom, om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen gå med på att använda tillförlitliga och dubbla barriärmetoder för preventivmedel under uppföljningsperioden för protokollet.

Acceptabel preventivmedel inkluderar en kombination av två av följande metoder:

• Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel.
• Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel.
• Intrauterin enhet (IUD).
• Hormonbaserad preventivmedel.

Försökspersoner som inte har reproduktionspotential (kvinnor som är premenarche eller har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller har genomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi eller män som har dokumenterat azoospermi) är berättigade utan att kräva användning av preventivmedel.