CAR20.19.22 Limfocyty T w nawracających, opornych na leczenie nowotworach złośliwych z komórek B

Kryteria włączenia dla komórek B u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) i CLL (przewlekła białaczka limfocytowa)

1. Pacjenci muszą być w wieku od ≥18 do 80 lat z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B lub przewlekłą białaczką limfatyczną.
2. Bezwzględna liczba CD3 ≥50 mm^3.
3. MRI mózgu i nakłucie lędźwiowe z analizą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) za pomocą cytologii i cytometrii przepływowej bez dowodów na zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) TYLKO u pacjentów z zajęciem OUN w wywiadzie lub klinicznym podejrzeniem w momencie włączenia do badania.
4. Mierzalna choroba musi zostać udokumentowana w ciągu 4 tygodni od daty aferezy i jest zdefiniowana jako zmiany węzłowe >15 mm w osi długiej lub zmiany pozawęzłowe >10 mm w linii długiej LUB zajęcie szpiku kostnego potwierdzone biopsją.
5. Wynik wydajności Karnofsky'ego ≥70.
6. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza zasadowa < 3x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny w surowicy < 2,0 mg/dl
7. ANC≥1000 bez G-CSF w ciągu 72 godzin lub pegylowanego G-CSF w ciągu 10 dni, chyba że występuje zajęcie szpiku kostnego.
8. Liczba płytek krwi ≥ 50 000 bez transfuzji w ciągu 72 godzin od badania kwalifikacyjnego, chyba że występuje zajęcie szpiku kostnego.
9. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥60 ml/min ORAZ Cr≤1,5 mg/dl w surowicy.
10. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
11. Wyraź zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
12. Odpowiednia czynność serca, zgodnie z klasyfikacją I lub II według New York Heart Association (NYHA) ORAZ frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45% (na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub MUGA) oraz odpowiednia czynność płuc, na co wskazuje wysycenie powietrza w pomieszczeniu ≥90 %.
13. Oczekiwane przeżycie >12 tygodni.
14. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w momencie włączenia do badania.
15. Spełniają kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji wyszczególnione poniżej.
16. Brak przeciwwskazań do dostępu do linii centralnej.
17. Rozpoznanie CLL lub NHL z komórek B, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (śledziony, węzłowego, pozawęzłowego), chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka Burkitta i DLBCL z powiązanymi podtypami (chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości lub agresywny, chłoniak z komórek T/ chłoniak bogaty w histocyty z komórek B, pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia, wirus Epsteina-Barr (EBV) + rozlany chłoniak z dużych komórek B, chłoniak transformowany, taki jak przekształcona strefa grudkowa lub brzeżna, oraz transformacja Richtera).
18. W przypadku pacjentów z PBL musi występować aktywna, mierzalna choroba (>5% zajęcia szpiku kostnego lub węzłów chłonnych PBL, jak wspomniano powyżej) i niepowodzenie/progresja lub nietolerancja obu kowalencyjnych inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) (ibrutinib, acalabruinitib lub zanabrutinib) oraz inhibitory chłoniaka z komórek B 2 (BCL2) (np. wenetoklaks).

19. W przypadku pacjentów z NHL z komórek B musi występować aktywna, mierzalna choroba zdefiniowana w Kryterium włączenia nr 4, choroba nawrotowa lub oporna na leczenie w ciągu 12 miesięcy od ostatniego leczenia ukierunkowanego na chłoniaka. Dodatkowo pacjent musi spełniać i spełniać następujące kryteria, jeśli mają zastosowanie:

    1. Kwalifikują się pacjenci, u których doszło do nawrotu w ciągu 12 miesięcy od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych i których choroba jest mierzalna.
    2. Pacjenci, którzy nie mieli wcześniej przeszczepu autologicznego/alogenicznego, musieli otrzymać przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i co najmniej dwa wcześniejsze schematy leczenia. JEDEN ze schematów musi obejmować schemat odpowiedni dla danej choroby, jak podano poniżej:

    I. W przypadku chłoniaka z dużych komórek lub chłoniaka Burkitta: leczenie zawierające antracykliny (np. rytuksymab, cyklofosfamid, chlorowodorek doksorubicyny (hydroksydaunorubicyna), siarczan winkrystyny ​​(Oncovin) i prednizon (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP itp. .).

II. W przypadku chłoniaka grudkowego: wcześniejsza terapia oparta na bendamustynie lub antracyklinie.

iii. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza: wcześniejsze leczenie bendamustyną, schematem opartym na antracyklinach lub leczenie oparte na cytarabinie.

iv. W przypadku chłoniaka strefy brzeżnej: wcześniejsza terapia oparta na bendamustynie.

Kryteria wykluczenia dla WSZYSTKICH pacjentów.

1. Dodatnia beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) u kobiet w wieku rozrodczym.
2. Potwierdzony aktywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
3. Historia istotnej choroby autoimmunologicznej LUB aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne wymagające leczenia sterydami, zdefiniowane jako >20 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę.
4. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3 zgodnie z wersją 5.0 CTCAE z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, chyba że uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
5. Jednoczesne stosowanie eksperymentalnych środków terapeutycznych lub włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego w dowolnej instytucji. Minimum 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) wypłukiwania przed aferezą.
6. Odmowa udziału w protokole obserwacji długoterminowej.

7. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN przez nowotwór złośliwy w badaniu MRI lub nakłuciu lędźwiowym.

   A. Pacjenci z chorobą OUN, która była wcześniej skutecznie leczona, będą kwalifikować się pod warunkiem, że leczenie nastąpiło > 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a remisja zostanie udokumentowana w ciągu 8 tygodni od planowanej infuzji limfocytów T CAR za pomocą MRI mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego.

8. Wcześniejsi biorcy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są <100 dni po przeszczepie, mają dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie na immunosupresji.
9. Leczenie ukierunkowane anty-CD20 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
10. Leczenie ukierunkowane anty-CD19 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
11. Leczenie ukierunkowane anty-CD22 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.

12. Chemioterapia cytotoksyczna, doustne środki chemioterapeutyczne lub leczenie ukierunkowane na przeciwciała w ciągu 14 dni od limfodeplecji.

    1. Promieniowanie jest dozwolone do pojedynczego miejsca z objawami, o ile inne miejsca mierzalnej choroby są obecne na skanie kwalifikacyjnym.
    2. Jeśli pacjenci otrzymują sterydy lub jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na chorobę ogólnoustrojową, konieczne jest powtórzenie skanów w celu potwierdzenia obciążenia chorobą przed limfodeplecją.

13. Chemioterapia cytotoksyczna, doustne środki chemioterapeutyczne lub leczenie ukierunkowane na przeciwciała w ciągu 14 dni od aferezy.

    A. Kortykosteroidy są dopuszczalne do 7 dni przed aferezą.

14. Pacjenci po przeszczepieniu narządów miąższowych, u których rozwinęły się chłoniaki lub białaczki wysokiego stopnia.
15. Współistniejący aktywny nowotwór inny niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
16. Wcześniejsza terapia CAR T komórkami (autologicznymi lub allogenicznymi), chyba że >90 dni od wcześniejszego CAR z powtórną biopsją po CAR wykazującą ekspresję CD19 lub CD20 ≥20%.

Specjalne kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji:

Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, u których wystąpiła pierwsza miesiączka lub które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nie przeszły procedury sterylizacji [histerektomii lub obustronnej wycięcie jajników]) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ramach kryteriów kwalifikacyjnych. Kobiety karmiące piersią kwalifikują się do tego badania, ale zostaną poproszone, aby nie karmiły swojego dziecka mlekiem matki od dnia -4 do dnia +90 po terapii komórkami T CAR. Możliwe, że po otrzymaniu chemioterapii i leczenia mogą już nie być w stanie wydzielać mleczanu.

Ze względu na wysoki poziom ryzyka tego badania, podczas rejestracji wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, w przypadku udziału w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych i dwubarierowych metod antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

Dopuszczalna kontrola urodzeń obejmuje połączenie dwóch z następujących metod:

• Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym.
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD).
• Antykoncepcja hormonalna.

Osoby, które nie mają potencjału rozrodczego (kobiety przed pierwszą miesiączką lub po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub po histerektomii, podwiązaniu jajowodów, salpingektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników lub mężczyźni z udokumentowaną azoospermią) kwalifikują się bez wymagania stosowanie antykoncepcji.