Cellule T CAR20.19.22 in neoplasie a cellule B recidivanti e refrattarie

Criteri di inclusione per pazienti a cellule B per linfoma non Hodgkin (NHL) e CLL (leucemia linfocitica cronica)

1. I pazienti devono avere un'età compresa tra ≥18 anni e 80 anni con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario o leucemia linfocitica cronica.
2. Conta assoluta di CD3 ≥50 mm^3.
3. RM cerebrale e puntura lombare con analisi del liquido cerebrospinale (CSF) mediante citologia e citometria a flusso senza evidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) SOLO in pazienti con storia di coinvolgimento del SNC o sospetto clinico al momento dell'arruolamento.
4. La malattia misurabile deve essere documentata entro 4 settimane dalla data dell'aferesi ed è definita come lesioni linfonodali >15 mm sull'asse longitudinale o lesioni extranodali >10 mm nel lungo O coinvolgimento del midollo osseo comprovato dalla biopsia.
5. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥70.
6. Adeguata funzionalità epatica, definita come aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina < 3 volte il limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 senza G-CSF entro 72 ore o G-CSF pegilato entro 10 giorni a meno che non sia presente coinvolgimento del midollo osseo.
8. Piastrine ≥ 50.000 senza trasfusioni entro 72 ore dal test di idoneità a meno che non sia presente coinvolgimento del midollo osseo.
9. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥60 ml/min E Cr sierica ≤1,5 ​​mg/dL.
10. In grado di fornire il consenso informato scritto.
11. Accetta di praticare il controllo delle nascite durante lo studio.
12. Adeguata funzionalità cardiaca come indicato dalla classificazione I o II della New York Heart Association (NYHA) E frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45% (mediante ecocardiogramma cardiaco (ECHO) o MUGA) e adeguata funzionalità polmonare come indicato dalla saturazione di ossigeno dell'aria ambiente ≥90 %.
13. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
14. Test di gravidanza su urina o siero negativo nelle donne in età fertile all'ingresso nello studio.
15. Soddisfare i criteri per quanto riguarda la fertilità e la contraccezione descritti di seguito.
16. Nessuna controindicazione all'accesso alla linea centrale.
17. Diagnosi di LLC o NHL a cellule B inclusi linfoma follicolare, linfoma della zona marginale (splenico, linfonodale, extranodale), linfoma a cellule del mantello, linfoma di Burkitt e DLBCL con sottotipi associati (linfoma a cellule B di alto grado o aggressivo, linfoma a cellule T/ linfoma a cellule B ricco di istociti, linfoma primario a cellule B del mediastino, virus di Epstein-Barr (EBV) + linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma trasformato come zona follicolare o marginale trasformata e trasformazione di Richter).
18. Per i pazienti affetti da CLL, devono avere una malattia attiva e misurabile (>5% coinvolgimento della CLL del midollo o malattia linfonodale come indicato sopra) e fallimento/progressione o intolleranza a entrambi gli inibitori covalenti della tirosina chinasi di Bruton (BTK) (ibrutinib, acalabruinitib o zanabrutinib) e inibitori del linfoma 2 a cellule B (BCL2) (ad es. venetoclax).

19. Per i pazienti con NHL a cellule B deve avere una malattia attiva e misurabile come definito nei criteri di inclusione n. 4, malattia recidivante o refrattaria entro 12 mesi dall'ultimo trattamento diretto per il linfoma. Inoltre, il paziente deve soddisfare e soddisfare i seguenti criteri applicabili:

    1. Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto una recidiva entro 12 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali o dal trapianto allogenico di cellule staminali e hanno una malattia misurabile.
    2. Per i pazienti che non hanno avuto un precedente trapianto autologo/allogenico, devono aver ricevuto un anticorpo monoclonale anti-CD20 e almeno due precedenti regimi di trattamento. UNO dei regimi deve includere un regime appropriato per la malattia come elencato di seguito:

    io. Per linfoma a grandi cellule o di Burkitt: trattamento contenente antraciclina (ad es. rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato (idrossidaunorubicina), vincristina solfato (Oncovin) e prednisone (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, ecc. .).

ii. Per il linfoma follicolare: precedente terapia a base di bendamustina o antraciclina.

iii. Per il linfoma a cellule del mantello: precedente regime a base di bendamustina, antraciclina o terapia a base di citarabina.

iv. Per linfoma della zona marginale: precedente terapia a base di bendamustina.

Criteri di esclusione per TUTTI i pazienti.

1. Gonadotropina corionica beta-umana (HCG) positiva nelle donne in età fertile.
2. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo confermato, infezione da epatite B o C.
3. Storia di malattia autoimmune significativa OPPURE fenomeno autoimmune attivo e incontrollato che richiede una terapia steroidea definita come> 20 mg di prednisone o equivalente al giorno.
4. Presenza di tossicità non ematologiche di grado ≥ 3 come da CTCAE versione 5.0 da qualsiasi trattamento precedente, a meno che non si ritenga che siano dovute a una malattia di base.
5. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali o iscrizione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica presso qualsiasi istituzione. Minimo 14 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima dell'aferesi.
6. Rifiuto di partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine.

7. Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno alla risonanza magnetica o per puntura lombare.

   UN. I pazienti con precedente malattia del SNC che è stata trattata in modo efficace saranno ammissibili a condizione che il trattamento sia stato> 4 settimane prima dell'arruolamento e una remissione documentata entro 8 settimane dall'infusione pianificata di cellule T CAR mediante risonanza magnetica cerebrale e analisi del liquido cerebrospinale.

8. I precedenti destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (AHCT) sono esclusi se sono <100 giorni post-trapianto, hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) di qualsiasi grado o sono attualmente in immunosoppressione.
9. Trattamento diretto anti-CD20 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
10. Trattamento diretto anti-CD19 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
11. Trattamento diretto anti-CD22 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.

12. Chemioterapia citotossica, agenti chemioterapici orali o trattamento diretto con anticorpi entro 14 giorni dalla linfodeplezione.

    1. Le radiazioni sono consentite a un singolo sito sintomatico purché siano presenti altri siti di malattia misurabile sulla scansione di idoneità.
    2. Se i pazienti ricevono steroidi o qualsiasi trattamento mirato alla malattia sistemica, sono necessarie scansioni ripetute per confermare il carico di malattia pre-linfodeplezione.

13. Chemioterapia citotossica, agenti chemioterapici orali o trattamento diretto con anticorpi entro 14 giorni dall'aferesi.

    UN. I corticosteroidi sono consentiti fino a 7 giorni prima dell'aferesi.

14. Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi che sviluppano linfomi o leucemie di alto grado.
15. Tumore maligno attivo concomitante diverso dai carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
16. Precedente terapia con cellule T CAR (autologa o allogenica) a meno che >90 giorni dalla CAR precedente con biopsia ripetuta post-CAR che dimostri un'espressione di CD19 o CD20 ≥20%.

Criteri speciali per quanto riguarda la fertilità e la contraccezione:

Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo (donne che hanno raggiunto il menarca o donne che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè che hanno avuto le mestruazioni nei 24 mesi precedenti, o che non sono state sottoposte a procedura di sterilizzazione [isterectomia o ovariectomia]) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito come parte dei criteri di ammissibilità. Le donne che allattano sono idonee per questo studio, ma verrà chiesto di non fornire latte materno al loro bambino dal giorno -4 al giorno +90 dopo la terapia con cellule T CAR. È possibile che non siano più in grado di allattare dopo aver ricevuto la chemioterapia e il trattamento.

A causa dell'alto livello di rischio di questo studio, durante l'arruolamento, tutti i soggetti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro). Inoltre, se partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il soggetto dello studio deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili e a doppia barriera durante il periodo di follow-up del protocollo.

Il controllo delle nascite accettabile include una combinazione di due dei seguenti metodi:

• Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida.
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida.
• Dispositivo intrauterino (IUD).
• Contraccezione a base ormonale.

I soggetti non in età fertile (donne in premenarca o in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi o sottoposte a isterectomia, legatura delle tube, salpingectomia e/o ovariectomia bilaterale o uomini con azoospermia documentata) sono idonei senza richiedere il uso della contraccezione.