CAR20.19.22 Cellules T dans les tumeurs malignes à cellules B récidivantes et réfractaires

Critères d'inclusion des lymphocytes B pour les patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) et de LLC (leucémie lymphoïde chronique)

1. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans à 80 ans et être atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire ou d'une leucémie lymphoïde chronique.
2. Nombre absolu de CD3 ≥50 mm^3.
3. Ponction cérébrale et lombaire par IRM avec analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) par cytologie et cytométrie en flux sans signe d'atteinte du système nerveux central (SNC) UNIQUEMENT chez les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou une suspicion clinique au moment de l'inscription.
4. La maladie mesurable doit être documentée dans les 4 semaines suivant la date d'aphérèse et est définie comme des lésions ganglionnaires > 15 mm dans le grand axe ou des lésions extra-ganglionnaires > 10 mm dans le long OU une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie.
5. Score de performance de Karnofsky ≥70.
6. Fonction hépatique adéquate, définie par l'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT) et la phosphatase alcaline < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique < 2,0 mg/dL
7. ANC≥ 1000 sans G-CSF dans les 72 heures ou G-CSF pégylé dans les 10 jours, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse.
8. Plaquettes ≥ 50 000 sans transfusion dans les 72 heures suivant le test d'éligibilité, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse.
9. Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min ET une Cr sérique ≤ 1,5 mg/dL.
10. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
11. Accepter de pratiquer le contrôle des naissances pendant l'étude.
12. Fonction cardiaque adéquate comme indiqué par la classification I ou II de la New York Heart Association (NYHA) ET fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % (par échocardiogramme cardiaque (ECHO) ou MUGA) et fonction pulmonaire adéquate comme indiqué par une saturation en oxygène de l'air ambiant ≥ 90 %.
13. Survie attendue > 12 semaines.
14. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer à l'entrée dans l'étude.
15. Répondre aux critères concernant la fertilité et la contraception détaillés ci-dessous.
16. Pas de contre-indication à l'accès au cathéter central.
17. Diagnostic de la LLC ou du LNH à cellules B, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale (splénique, nodal, extranodal), le lymphome à cellules du manteau, le lymphome de Burkitt et le DLBCL avec sous-types associés (lymphome à cellules B de haut grade ou agressif, lymphome à cellules T/ lymphome B riche en histocytes, lymphome médiastinal primitif à cellules B, virus d'Epstein-Barr (EBV) + lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome transformé tel qu'une zone folliculaire ou marginale transformée et transformation de Richter).
18. Pour les patients atteints de LLC, doivent avoir une maladie active et mesurable (> 5 % d'implication de la LLC dans la moelle ou une maladie ganglionnaire, comme indiqué ci-dessus) et avoir échoué/progressé ou être intolérant aux deux inhibiteurs covalents de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) (ibrutinib, acalabruinitib ou zanabrutinib) et les inhibiteurs du lymphome à cellules B 2 (BCL2) (par exemple, le vénétoclax).

19. Pour le LNH à cellules B, les patients doivent avoir une maladie active et mesurable telle que définie dans le critère d'inclusion n° 4, une maladie récidivante ou réfractaire dans les 12 mois suivant leur dernier traitement dirigé contre le lymphome. De plus, le patient doit répondre et répondre aux critères suivants, le cas échéant :

    1. Les patients qui ont rechuté dans les 12 mois suivant une greffe autologue de cellules souches ou une greffe allogénique de cellules souches et qui ont une maladie mesurable sont éligibles.
    2. Pour les patients qui n'ont pas eu de greffe autologue/allogénique antérieure, ils doivent avoir reçu un anticorps monoclonal anti-CD20 et au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs. L'UN des schémas thérapeutiques doit inclure un schéma thérapeutique adapté à la maladie, comme indiqué ci-dessous :

    je. Pour le lymphome à grandes cellules ou de Burkitt : traitement contenant des anthracyclines (par exemple, rituximab, cyclophosphamide, chlorhydrate de doxorubicine (hydroxydaunorubicine), sulfate de vincristine (Oncovin) et prednisone (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, etc. .).

ii. Pour le lymphome folliculaire : traitement antérieur à base de bendamustine ou d'anthracycline.

iii. Pour le lymphome à cellules du manteau : soit un traitement antérieur à base de bendamustine, d'anthracycline ou de cytarabine.

iv. Pour le lymphome de la zone marginale : traitement antérieur à base de bendamustine.

Critères d'exclusion pour TOUS les patients.

1. Gonadotrophine chorionique humaine bêta positive (HCG) chez la femme en âge de procréer.
2. Infection active confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C.
3. Antécédents de maladie auto-immune importante OU phénomène auto-immun actif et incontrôlé nécessitant une corticothérapie définie comme > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour.
4. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5.0 du CTCAE de tout traitement antérieur, sauf si cela semble être dû à une maladie sous-jacente.
5. Utilisation simultanée d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement. Minimum de 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant l'aphérèse.
6. Refus de participer au protocole de suivi à long terme.

7. Patients présentant une atteinte active du SNC par malignité à l'IRM ou par ponction lombaire.

   un. Les patients atteints d'une maladie antérieure du SNC qui ont été traités efficacement seront éligibles à condition que le traitement ait été > 4 semaines avant l'inscription et qu'une rémission ait été documentée dans les 8 semaines suivant la perfusion prévue de lymphocytes CAR T par analyse IRM du cerveau et du LCR.

8. Les anciens receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHCT) sont exclus s'ils sont <100 jours après la greffe, présentent des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade ou sont actuellement sous immunosuppression.
9. Traitement dirigé anti-CD20 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.
10. Traitement dirigé anti-CD19 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.
11. Traitement dirigé anti-CD22 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.

12. Chimiothérapie cytotoxique, agents chimiothérapeutiques oraux ou traitement dirigé contre les anticorps dans les 14 jours suivant la lymphodéplétion.

    1. La radiothérapie est autorisée sur un seul site symptomatique tant que d'autres sites de maladie mesurable sont présents lors de l'examen d'éligibilité.
    2. Si les patients reçoivent des stéroïdes ou un traitement ciblant une maladie systémique, des examens répétés sont nécessaires pour confirmer le fardeau de la maladie avant la lymphodéplétion.

13. Chimiothérapie cytotoxique, agents chimiothérapeutiques oraux ou traitement dirigé par anticorps dans les 14 jours suivant l'aphérèse.

    un. Les corticostéroïdes sont autorisés jusqu'à 7 jours avant l'aphérèse.

14. Les patients après une greffe d'organe solide qui développent des lymphomes ou des leucémies de haut grade.
15. Tumeur maligne active concomitante autre que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau.
16. Traitement antérieur par CAR T-cell (autologue ou allogénique) à moins que > 90 jours de CAR antérieur avec biopsie répétée post-CAR démontrant une expression de CD19 ou CD20 ≥ 20 %.

Critères spéciaux concernant la fertilité et la contraception :

Sujets féminins en âge de procréer (femmes qui ont atteint leurs premières règles ou femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents, ou qui n'ont pas subi de procédure de stérilisation [hystérectomie ou traitement bilatéral) ovariectomie]) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans le cadre des critères d'éligibilité. Les femmes allaitantes sont éligibles pour cette étude, mais il leur sera demandé de ne pas fournir de lait maternel à leur enfant du jour -4 au jour +90 après la thérapie CAR T-cell. Il est possible qu'elles ne soient plus capables d'allaiter après avoir reçu une chimiothérapie et un traitement.

En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur inscription, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, en cas de participation à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

Le contrôle des naissances acceptable comprend une combinaison de deux des méthodes suivantes :

• Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide.
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide.
• Dispositif intra-utérin (DIU).
• Contraception hormonale.

Les sujets qui ne sont pas en âge de procréer (femmes préménopausées ou post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ou ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes, une salpingectomie et/ou une ovariectomie bilatérale ou des hommes ayant une azoospermie documentée) sont éligibles sans avoir besoin de la recours à la contraception.