CAR20.19.22 T-celler i residiverende, refraktære B-celle maligniteter

Inklusjonskriterier for B-celle for ikke-Hodgkin lymfom (NHL) og CLL (kronisk lymfatisk leukemi) pasienter

1. Pasienter må være i alderen ≥18 år til 80 år med residiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi.
2. Absolutt CD3-tall ≥50 mm^3.
3. MR hjerne- og lumbalpunksjon med cerebrospinalvæske (CSF) analyse ved cytologi og flowcytometri uten tegn på involvering av sentralnervesystemet (CNS) KUN hos pasienter med historie med CNS-involvering eller klinisk mistanke på tidspunktet for innrullering.
4. Målbar sykdom må dokumenteres innen 4 uker etter aferesedato og er definert som nodale lesjoner >15 mm i langaksen eller ekstranodale lesjoner >10 mm ved lang ELLER benmargspåvirkning som er biopsibevist.
5. Karnofsky ytelsesscore ≥70.
6. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase < 3x øvre normalgrense (ULN); serumbilirubin < 2,0 mg/dL
7. ANC≥1000 uten G-CSF innen 72 timer eller pegylert G-CSF innen 10 dager med mindre benmargspåvirkning er tilstede.
8. Blodplater ≥ 50 000 uten transfusjon innen 72 timer etter kvalifikasjonstesting med mindre benmargspåvirkning er tilstede.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance≥60 ml/min OG serum Cr≤1,5 mg/dL.
10. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
11. Godta å praktisere prevensjon under studiet.
12. Tilstrekkelig hjertefunksjon som indikert av New York Heart Association (NYHA) klassifisering I eller II OG venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ≥45 % (ved hjerteekkokardiogram (ECHO) eller MUGA) og adekvat lungefunksjon som indikert av oksygenmetning i romluft på ≥90 %.
13. Forventet overlevelse >12 uker.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved studiestart.
15. Oppfyll kriteriene for fertilitet og prevensjon beskrevet nedenfor.
16. Ingen kontraindikasjon mot sentrallinjeadkomst.
17. Diagnose av CLL eller B-celle NHL inkludert follikulært lymfom, marginalsone lymfom (milt, nodal, ekstranodal), mantelcellelymfom, Burkitt lymfom og DLBCL med tilhørende subtyper (høygradig eller aggressiv B-celle lymfom, T-celle/ histocyttrikt B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom, Epstein-Barr virus (EBV) + diffust stort B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone, og Richters transformasjon).
18. For CLL-pasienter, må ha aktiv, målbar sykdom (>5 % CLL-involvering av marg- eller nodalsykdom som nevnt ovenfor) og sviktet/progredierte eller vært intolerant overfor begge kovalente Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmere (ibrutinib, acalabruinitib eller zanabrutinib) og B-celle lymfom 2 (BCL2) hemmere (f.eks. venetoklaks).

19. For B-celle NHL må pasienter ha aktiv, målbar sykdom som definert i inklusjonskriterier #4, residiverende eller refraktær sykdom innen 12 måneder etter deres siste lymfomstyrte behandling. I tillegg må pasienten oppfylle og oppfylle følgende kriterier som aktuelt:

    1. Pasienter som har fått tilbakefall innen 12 måneder etter autolog stamcelletransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon og har målbar sykdom er kvalifisert.
    2. For pasienter som ikke har hatt en tidligere autolog/allogen transplantasjon, må de ha mottatt et anti-CD20 monoklonalt antistoff og minst to tidligere behandlingsregimer. EN av regimene må inkludere et sykdomsegnet regime som er oppført nedenfor:

    Jeg. For storcellet eller Burkitt lymfom: behandling som inneholder antracyklin (f.eks. rituximab, cyklofosfamid, doksorubicinhydroklorid (hydroksydaunorubicin), vinkristinsulfat (Oncovin) og prednison (R-CHOP), R-EPOCH, HyperCVAD, Pola-R-CHP, etc. .).

ii. For follikulært lymfom: enten tidligere bendamustin- eller antracyklinbasert behandling.

iii. For mantelcellelymfom: enten tidligere bendamustin, antracyklinbasert regime eller cytarabinbasert terapi.

iv. For marginalsone lymfom: tidligere bendamustinbasert behandling.

Eksklusjonskriterier for ALLE pasienter.

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinner i fertil alder.
2. Bekreftet aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-infeksjon.
3. Anamnese med signifikant autoimmun sykdom ELLER aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen som krever steroidbehandling definert som >20 mg prednison eller tilsvarende daglig.
4. Tilstedeværelse av ≥grad 3 ikke-hematologisk toksisitet i henhold til CTCAE versjon 5.0 fra enhver tidligere behandling med mindre det antas å skyldes underliggende sykdom.
5. Samtidig bruk av utprøvende terapeutiske midler eller påmelding til en annen terapeutisk klinisk utprøving ved en hvilken som helst institusjon. Minimum 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er kortest) utvasking før aferese.
6. Avslag på å delta i langtidsoppfølgingsprotokollen.

7. Pasienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunksjon.

   en. Pasienter med tidligere CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert forutsatt at behandlingen var >4 uker før innrullering og en remisjon dokumentert innen 8 uker etter planlagt CAR T-celle-infusjon ved MR-hjerne- og CSF-analyse.

8. Tidligere mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er <100 dager etter transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av en hvilken som helst grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.
9. Anti-CD20-rettet behandling innen 4 uker etter celleinfusjon.
10. Anti-CD19-rettet behandling innen 4 uker etter celleinfusjon.
11. Anti-CD22-rettet behandling innen 4 uker etter celleinfusjon.

12. Cytotoksisk kjemoterapi, orale kjemoterapeutiske midler eller antistoffrettet behandling innen 14 dager etter lymfodeplesjon.

    1. Stråling er tillatt på et enkelt symptomatisk sted så lenge andre steder med målbar sykdom er tilstede på kvalifiseringsskanning.
    2. Hvis pasienter får steroider eller annen systemisk sykdomsmålrettet behandling, er gjentatte skanninger nødvendig for å bekrefte sykdomsbyrden før lymfodeplesjon.

13. Cytotoksisk kjemoterapi, orale kjemoterapeutiske midler eller antistoffrettet behandling innen 14 dager etter aferese.

    en. Kortikosteroider er tillatt inntil 7 dager før aferese.

14. Pasienter etter solid organtransplantasjon som utvikler lymfomer eller leukemier av høy grad.
15. Samtidig aktiv malignitet annet enn basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.
16. Tidligere CAR T-celleterapi (autolog eller allogen) med mindre >90 dager fra tidligere CAR med gjentatt biopsi etter CAR som viser CD19- eller CD20-ekspresjon på ≥20 %.

Spesielle kriterier for fertilitet og prevensjon:

Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (kvinner som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder, dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi eller bilateral] ooforektomi]) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført som en del av kvalifikasjonskriteriene. Ammende kvinner er kvalifisert for denne studien, men vil bli bedt om å ikke gi morsmelk til barnet sitt fra dag -4 til og med dag +90 etter CAR T-celleterapi. Det er mulig de ikke lenger er i stand til å laktere etter å ha mottatt kjemoterapi og behandling.

På grunn av høyrisikonivået til denne studien, mens de er påmeldt, må alle forsøkspersoner samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis deltaker i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må studiepersonen godta å bruke pålitelige og doble barriereprevensjonsmetoder under oppfølgingsperioden for protokollen.

Akseptabel prevensjon inkluderer en kombinasjon av to av følgende metoder:

• Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel.
• Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel.
• Intrauterin enhet (IUD).
• Hormonbasert prevensjon.

Personer som ikke er av reproduksjonspotensial (kvinner som er premenarke eller har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad eller har gjennomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon.