Abemaciclib 联合比卡鲁胺治疗雄激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌

纳入标准：

• 在任何研究特定程序、取样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书

  • 如果患者拒绝参与任何自愿探索性研究和/或研究的遗传部分，患者不会受到惩罚或利益损失，并且他/她不会被排除在研究的其他方面之外
• 年满 18 岁的女性

• 患者经活检确诊为复发性、不可切除、局部晚期或转移性 HER2neu 阴性乳腺癌（包括仅骨转移性疾病） HER2neu IHC 染色）

  o 患者患有可测量或可评估的疾病，如治疗前基线 CT 胸部、腹部和骨盆骨扫描或 PET/CT 所证明

• 患者患有 AR+ 乳腺癌（定义为转移性乳腺癌标本的免疫组织化学染色 > 或等于 1%）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态 0-2，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周

• 如果患者有 ER+ 或 PR+（IHC >1%）转移性乳腺癌：

  o 患者必须在转移环境中接受过 1 线内分泌治疗

  • 允许先前接触 CDK4/6 抑制剂（abemaciclib. palbociclib 或 ribociclib）
  • 在转移环境中允许不超过 2 个先前的细胞毒性化疗线

• 如果患者患有 ER-、PR-、HER2- 转移性乳腺癌（“三阴性”）：

  o 患者在转移情况下可能接受过多达 4 线化疗，在转移情况下至少接受过 1 线化疗

• 接受化疗的患者必须在随机分组前从化疗的急性效应中恢复（不良事件通用术语标准 [CTCAE] ≤ 1 级），残余脱发或 2 级周围神经病变除外。 在最后一次化疗剂量和随机分组之间需要至少 21 天的清除期（前提是患者未接受放疗）。
• 接受放疗的患者必须已经完成放疗的急性效应并完全康复。 在放疗结束和随机化之间需要至少 14 天的清除期。

• 绝经后状态或接受 GnRH 激动剂（如戈舍瑞林或亮丙瑞林）卵巢切除术。 绝经后状态由以下任一标准定义：

  • 既往双侧卵巢切除术。
  • 年龄 ≥ 60 岁。
  • 年龄 < 60 岁和闭经 12 个月或更长时间（在没有化疗、他莫昔芬或卵巢抑制的情况下）并且 FSH、LH 和雌二醇在绝经后范围内符合当地正常水平。

如果患者不符合绝经后状态标准，但正在接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂（例如戈舍瑞林或亮丙瑞林）的卵巢切除治疗，则患者有资格参加研究，前提是 GnRH 激动剂至少开始使用 2研究治疗的 C1D1 前几周。

-开始治疗前 7 天内血清妊娠试验阴性

• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及治疗完成后的 3 周内使用高效避孕方法。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应该立即通知她的治疗医生，因为应该报告在母亲暴露于 abemaciclib 期间发生的怀孕病例。 如果患者或配偶/伴侣在开始使用 abemaciclib 后确定怀孕，她必须立即停止治疗。 将收集有关胎儿结局和母乳喂养的数据，用于监管报告和药物安全性评估。

注意：推荐的节育方法是：持续使用宫内节育器 (IUD)、双屏障方法（带有杀精凝胶的隔膜或带有避孕泡沫的避孕套）、性禁欲（无性交）或绝育。

男性必须同意在研究期间和治疗完成后的 90 天内使用安全套并且不生育或捐献精子。

具有生育潜力的女性是指满足以下条件的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

• 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
• 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。

排除标准：

• 用以下任何一种方法治疗：

  1. 研究治疗药物首次给药后 28 天内来自先前临床研究的任何研究药物或研究药物
  2. 首次接受研究治疗后 21 天内接受任何其他化学疗法、免疫疗法或抗癌药
  3. 任何先前接触过抗雄激素治疗（比卡鲁胺、阿比特龙和/或恩杂鲁胺）
• 首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）
• 脊髓压迫、软脑膜癌病或脑转移——除非在研究治疗开始前至少 2 周内无症状、经过治疗且病情稳定且不需要类固醇
• 同时使用内分泌治疗（他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、口服避孕药）
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括活动性出血素质，或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。 不需要筛查慢性病。

• 任何以下心脏标准：

  1. 从 3 次连续心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒
  2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
  3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、血清电解质异常、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长QT间期
  4. 心血管病因、室性心律失常（病理原因包括但不限于室性心动过速和心室颤动）或心脏骤停的晕厥个人史。
  5. 在过去 6 个月内接受过以下任何手术或情况：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭 NYHA 2 级或更高
  6. 无法控制的低血压 - 收缩压 <90mmHg 和/或舒张压 <50mmHg
  7. 左心室射血分数 (LVEF) 低于现场正常下限
• DVT/PE 或栓塞性中风的既往病史，除非目前正在接受抗凝治疗

• 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

  1. 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x 109/L
  2. 血小板计数 < 100 x 109/L
  3. 血红蛋白 < 8 g/L（患者可能接受红细胞输注以达到该血红蛋白水平，具体由研究者决定。 初始治疗不得早于红细胞输注后的第二天。）
  4. 谷丙转氨酶 > 正常上限 (ULN) 的 3 倍
  5. 天冬氨酸氨基转移酶 > 3 倍 ULN
  6. 总胆红素> 1.5倍ULN（允许吉尔伯特综合征患者总胆红素≤2.0倍ULN且直接胆红素在正常范围内）
  7. 肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 < 50 毫升/分钟（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 > 1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率
  8. 试纸分析蛋白尿 3+ 或 >500mg/24 小时
  9. 现场的钠或钾超出正常参考范围
• 肝脏疾病，例如肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎。 乙型肝炎核心抗体 IgG 阳性的患者如果服用并遵守每日口服乙型肝炎预防药物，则允许参加
• 患者有严重和/或不受控制的既往疾病，根据研究者的判断，这些疾病将排除参与本研究（例如，间质性肺病、严重的静息时呼吸困难或需要氧疗、严重的肾功能损害 [例如 估计肌酐清除率 <30 毫升/分钟]、涉及胃或小肠的大手术切除史、先前存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或先前存在的导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性疾病）。
• 肺功能严重受损，定义为呼吸量测定和 DLCO 为正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度为 89% 或更低的静息室内空气
• 由空腹血糖 >1.5 x ULN 定义的不受控制的糖尿病
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品，或之前进行过明显的肠切除术，这会妨碍 abemaciclib 或比卡鲁胺的充分吸收
• 具有活动性出血素质的患者
• 患者有活动性全身细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉内 [IV] 抗生素）、真菌感染或可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知活动性乙型或丙型肝炎 [例如肝炎B表面抗原阳性]。 入学不需要筛选。
• 对 abemaciclib 或比卡鲁胺或具有相似化学结构或类别的药物的超敏反应或过敏反应史
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断患者不应参加研究
• 与 CYP3A4 诱导剂（例如，苯妥英、利福平、卡马西平、圣约翰草、波生坦、依法韦仑、依曲韦林、莫达非尼和萘夫西林）、CYP3A4 抑制剂（例如，克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮）共同给药奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、维拉帕米和伏立康唑）和 CYP3A4 底物（例如阿芬太尼、环孢菌素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）。 有关完整列表，请参阅附录 C。
• 除了充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，过去 3 年内的其他恶性肿瘤。
• 怀孕或哺乳/哺乳期的女性患者，或未使用有效节育方法的具有生育潜力的成年人。 如果正在使用屏障避孕药，则男女必须在整个试验过程中继续使用这些避孕药具。 荷尔蒙避孕药作为一种避孕方法是不可接受的。