Abemaciclib en association avec le bicalutamide pour le cancer du sein métastatique avec récepteurs aux androgènes et HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude

  • Si un patient refuse de participer à une recherche exploratoire volontaire et/ou à une composante génétique de l'étude, il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient et il ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.
• Femmes âgées d'au moins 18 ans

• Le patient a un diagnostic confirmé par biopsie d'un cancer du sein HER2neu négatif récurrent, non résécable, localement avancé ou métastatique (y compris une maladie métastatique uniquement osseuse) o Le patient doit avoir eu une confirmation par biopsie d'un site métastatique (avec ER/PR/ coloration IHC HER2neu)

  o Le patient a une maladie mesurable ou évaluable, comme en témoigne le scanner thoracique, abdominal et pelvien de référence avant le traitement avec scintigraphie osseuse OU PET/CT

• Le patient a un cancer du sein AR + (défini comme> ou égal à 1% de coloration sur l'immunohistochimie d'un échantillon de cancer du sein métastatique)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie minimale de 12 semaines

• Si la patiente a un cancer du sein métastatique ER+ ou PR+ (>1 % sur IHC) :

  o le patient doit avoir eu 1 ligne antérieure d'hormonothérapie dans le contexte métastatique

  • exposition préalable aux inhibiteurs de CDK4/6 autorisée (abemaciclib. palbociclib ou ribociclib)
  • pas plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre métastatique autorisées

• Si la patiente a un cancer du sein métastatique ER-,PR-, HER2- ("triple négatif") :

  o Le patient peut avoir eu jusqu'à 4 lignes de chimiothérapie antérieures dans le contexte métastatique et au moins 1 ligne de chimiothérapie antérieure dans le contexte métastatique

• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant la randomisation. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et la randomisation (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie).
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et la randomisation.

• Statut post-ménopausique ou recevant une ablation ovarienne avec un agoniste de la GnRH tel que la goséréline ou le leuprolide. Le statut post-ménopausique est défini par l'un des critères suivants :

  • Ovariectomie bilatérale préalable.
  • Âge ≥ 60 ans.
  • Âge < 60 et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène ou de suppression ovarienne) et FSH, LH et œstradiol dans la plage postménopausique selon la normale locale.

Si la patiente ne répond pas aux critères de statut postménopausique mais reçoit un traitement d'ablation ovarienne avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) tel que la goséréline ou le leuprolide, la patiente est éligible pour l'étude, à condition que l'agoniste de la GnRH soit commencé au moins 2 semaines avant C1D1 du traitement à l'étude.

- Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 semaines après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant, car les cas de grossesse survenant lors d'expositions maternelles à l'abémaciclib doivent être signalés. S'il est déterminé qu'une patiente ou son épouse/partenaire est enceinte après l'initiation de l'abémaciclib, elle doit interrompre immédiatement le traitement. Les données sur les résultats fœtaux et l'allaitement doivent être recueillies pour les rapports réglementaires et l'évaluation de la sécurité des médicaments.

Remarque : Les méthodes de contraception recommandées sont : l'utilisation systématique d'un dispositif intra-utérin (DIU), les méthodes à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec mousse contraceptive), l'abstinence sexuelle (pas de rapports sexuels) ou la stérilisation.

Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif et de ne pas engendrer d'enfant ou de donner du sperme pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement.

Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

• N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
• N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

Critère d'exclusion:

• Traitement avec l'un des éléments suivants :

  1. Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  2. Toute autre chimiothérapie, immunothérapie ou agents anticancéreux dans les 21 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  3. Toute exposition antérieure à un traitement anti-androgène (bicalutamide, abiratérone et/ou enzalutamide)
• Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Compression de la moelle épinière, carcinomatose leptoméningée ou métastases cérébrales - sauf si asymptomatique, traité et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Utilisation concomitante d'hormonothérapie (tamoxifène, anastrozole, létrozole, exémestane, pilules contraceptives orales)
• À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris les diathèses hémorragiques actives, ou d'infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs
  2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
  3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, les anomalies des électrolytes sériques, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT
  4. Antécédents personnels de syncope d'étiologie cardiovasculaire, d'arythmie ventriculaire (d'origine pathologique, y compris, mais sans s'y limiter, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire) ou d'arrêt cardiaque soudain.
  5. Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aorto-coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive NYHA 2 ou supérieur
  6. Hypotension non contrôlée - TA systolique <90 mmHg et/ou TA diastolique <50 mmHg
  7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale pour le site
• Antécédents de TVP/EP ou d'AVC embolique, sauf si actuellement sous anticoagulation thérapeutique

• Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L
  2. Numération plaquettaire < 100 x 109/L
  3. Hémoglobine < 8 g/L (Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes.)
  4. Alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  5. Aspartate aminotransférase > 3 fois LSN
  6. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN (les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés)
  7. Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
  8. Protéinurie 3+ à l'analyse de la bandelette réactive ou > 500 mg/24 heures
  9. Sodium ou potassium en dehors de la plage de référence normale pour le site
• Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante. Les patients qui sont positifs pour l'anticorps IgG de base de l'hépatite B sont autorisés à participer s'ils prennent et se conforment aux médicaments prophylactiques oraux quotidiens contre l'hépatite B
• Le patient a des conditions médicales préexistantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale sévère [ par exemple. clairance de la créatinine estimée <30 ml/min], antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée initiale de grade 2 ou plus).
• Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en 02 qui est de 89 % ou moins au repos à l'air ambiant
• Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'abémaciclib ou du bicalutamide
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Le patient a une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou une hépatite B ou C active connue [par exemple, une hépatite Antigène de surface B positif]. Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
• Antécédents d'hypersensibilité ou de réaction allergique à l'abémaciclib ou au bicalutamide, ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
• Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil et nafcilline), des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, vérapamil et voriconazole) et les substrats du CYP3A4 (par exemple, alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus). Voir l'annexe C pour la liste complète.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Patientes enceintes ou qui allaitent/allaitent, ou adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception efficaces. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme méthode de contraception.