Abemaciclib in Kombination mit Bicalutamid bei Androgenrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen

  • Lehnt ein Patient die Teilnahme an einer freiwilligen explorativen Forschung und/oder genetischen Komponente der Studie ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Vorteilsverluste und er/sie wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen
• Frauen ab 18 Jahren

• Die Patientin hat eine durch Biopsie bestätigte Diagnose eines rezidivierenden, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2neu-negativen Brustkrebses (einschließlich einer metastasierten Erkrankung nur im Knochen) HER2neu IHC-Färbung)

  o Der Patient hat eine messbare oder auswertbare Erkrankung, die auf einer Ausgangs-CT von Brust, Bauch und Becken vor der Behandlung mit Knochenscan ODER PET/CT nachgewiesen wurde

• Die Patientin hat AR+ Brustkrebs (definiert als > oder gleich 1 % Färbung in der Immunhistochemie einer metastasierten Brustkrebsprobe)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen

• Wenn die Patientin ER+ oder PR+ (>1 % auf IHC) metastasierten Brustkrebs hat:

  o Der Patient muss 1 vorherige endokrine Therapie in der metastasierten Umgebung erhalten haben

  • vorherige CDK4/6-Inhibitor-Exposition erlaubt (abemaciclib. Palbociclib oder Ribociclib)
  • nicht mehr als 2 vorangegangene zytotoxische Chemotherapien im metastasierten Setting erlaubt

• Wenn die Patientin ER-, PR-, HER2-metastasierten Brustkrebs hat („triple-negativ“):

  o Der Patient kann bis zu 4 vorherige Chemotherapielinien im metastasierten Setting und mindestens 1 vorherige Chemotherapielinie im metastasierten Setting erhalten haben

• Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
• Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen Ende der Strahlentherapie und Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.

• Postmenopausaler Status oder Ovarialablation mit einem GnRH-Agonisten wie Goserelin oder Leuprolid. Der postmenopausale Status wird durch eines der folgenden Kriterien definiert:

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie.
  • Alter ≥ 60 Jahre.
  • Alter < 60 und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen oder Ovarialsuppression) und FSH, LH und Estradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokaler Normalwerte.

Wenn die Patientin die Kriterien für einen postmenopausalen Status nicht erfüllt, aber eine ovarielle Ablationstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten wie Goserelin oder Leuprolid erhält, ist die Patientin für die Studie geeignet, vorausgesetzt, dass der GnRH-Agonist mit mindestens 2 begonnen wird Wochen vor C1D1 der Studientherapie.

- Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Wochen nach Abschluss der Therapie einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren, da Fälle von Schwangerschaften, die während der Exposition der Mutter gegenüber Abemaciclib auftreten, gemeldet werden sollten. Wenn bei einer Patientin oder Ehepartnerin/Partnerin nach Beginn der Behandlung mit Abemaciclib festgestellt wird, dass sie schwanger ist, muss sie die Behandlung sofort abbrechen. Daten zum fetalen Outcome und zum Stillen sind für die behördliche Berichterstattung und die Bewertung der Arzneimittelsicherheit zu erheben.

Hinweis: Empfohlene Methoden der Empfängnisverhütung sind: die konsequente Anwendung eines Intrauterinpessars (IUP), Doppelbarrieremethoden (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome mit Verhütungsschaum), sexuelle Abstinenz (kein Geschlechtsverkehr) oder Sterilisation.

Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie ein Kondom zu verwenden und kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
• Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einem der folgenden:

  1. Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  2. Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  3. Jegliche vorherige Exposition gegenüber einer Antiandrogentherapie (Bicalutamid, Abirateron und/oder Enzalutamid)
• Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Rückenmarkskompression, leptomeningeale Karzinomatose oder Hirnmetastasen – sofern sie nicht asymptomatisch, behandelt und stabil sind und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide erfordern
• Gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, Anastrozol, Letrozol, Exemestan, orale Kontrazeptiva)
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen, oder aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV), nach Einschätzung des Prüfarztes. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs)
  2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
  3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Anomalien der Serumelektrolyte, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder bekannte Begleitmedikation verlängern das QT-Intervall
  4. Persönliche Vorgeschichte von Synkopen kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikulärer Arrhythmie (pathologischen Ursprungs einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlichem Herzstillstand.
  5. Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad 2 oder höher
  6. Unkontrollierte Hypotonie – Systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg
  7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der unteren Normgrenze für die Stelle
• Vorgeschichte von TVT/LE oder embolischem Schlaganfall, es sei denn, Sie erhalten derzeit eine therapeutische Antikoagulation

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

  1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l
  2. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
  3. Hämoglobin < 8 g/l (Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.)
  4. Alanin-Aminotransferase > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  5. Aspartataminotransferase > 3 mal ULN
  6. Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamt-Bilirubin ≤ 2,0-mal ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig)
  7. Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN ist
  8. Proteinurie 3+ bei Teststreifenanalyse oder >500 mg/24 Stunden
  9. Natrium oder Kalium außerhalb des normalen Referenzbereichs für den Standort
• Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper-IgG sind, dürfen teilnehmen, wenn sie täglich orale Hepatitis-B-Prophylaxemedikamente einnehmen und einhalten
• Der Patient hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
• Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe an Raumluft 89 % oder weniger beträgt
• Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Abemaciclib oder Bicalutamid ausschließen würde
• Patienten mit aktiver Blutungsdiathese
• Der Patient hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z B-Oberflächenantigen positiv]. Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder allergischer Reaktion auf Abemaciclib oder Bicalutamid oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
• Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampin, Carbamazepin, Johanniskraut, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin), CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol) und CYP3A4-Substrate (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus). Eine vollständige Liste finden Sie in Anhang C.
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen/stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als Verhütungsmethode nicht zulässig.