Абемациклиб в комбинации с бикалутамидом при андроген-положительном и HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов

  • Если пациент отказывается от участия в каком-либо добровольном исследовательском исследовании и/или генетическом компоненте исследования, для пациента не будет штрафа или потери выгоды, и он/она не будет исключен из других аспектов исследования.
• Женщины в возрасте не менее 18 лет

• У пациентки подтвержденный биопсией диагноз рецидивирующего, нерезектабельного, местно-распространенного или метастатического HER2neu-негативного рака молочной железы (включая метастазы только в кости). окрашивание HER2neu IHC)

  o У пациента имеется измеримое или поддающееся оценке заболевание, о чем свидетельствует исходная КТ грудной клетки, брюшной полости и таза до лечения со сканированием костей ИЛИ ПЭТ/КТ.

• У пациента AR+ рак молочной железы (определяется как окрашивание > или равное 1% при иммуногистохимическом исследовании образца метастатического рака молочной железы).
• Показатели Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальная ожидаемая продолжительность жизни 12 недель

• Если у пациентки ER+ или PR+ (>1% по ИГХ) метастатический рак молочной железы:

  o пациент должен пройти 1 предшествующую линию эндокринной терапии в условиях метастазирования

  • допускается предварительное воздействие ингибитора CDK4/6 (абемациклиб. палбоциклиб или рибоциклиб)
  • разрешено не более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии в условиях метастазирования

• Если у пациентки ER-, PR-, HER2-метастатический рак молочной железы («тройной негативный»):

  o У пациента может быть до 4 предшествующих линий химиотерапии при метастазах и по крайней мере 1 предшествующая линия химиотерапии при метастазах.

• Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
• Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 14 дней.

• Постменопаузальный статус или проведение аблации яичников агонистами ГнРГ, такими как гозерелин или лейпролид. Постменопаузальный статус определяется любым из следующих критериев:

  • Предшествующая двусторонняя овариэктомия.
  • Возраст ≥ 60 лет.
  • Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена или подавления функции яичников) и уровень ФСГ, ЛГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне относительно местной нормы.

Если пациентка не соответствует критериям постменопаузального статуса, но получает абляционную терапию яичников агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), таким как гозерелин или лейпролид, пациентка подходит для участия в исследовании при условии, что агонист ГнРГ начат как минимум через 2 за несколько недель до C1D1 исследуемой терапии.

- Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения

• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 недель после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, так как следует сообщать о случаях беременности, возникших во время воздействия абемациклиба на мать. Если у пациентки или супруги/партнера установлено, что она беременна после начала лечения абемациклибом, она должна немедленно прекратить лечение. Данные о исходах для плода и грудном вскармливании должны быть собраны для нормативной отчетности и оценки безопасности лекарств.

Примечание. Рекомендуемые методы контроля над рождаемостью: постоянное использование внутриматочной спирали (ВМС), методы двойного барьера (диафрагма со спермицидным гелем или презервативы с противозачаточной пеной), половое воздержание (отказ от половых контактов) или стерилизация.

Мужчины должны согласиться использовать презерватив и не быть отцом ребенка или сдавать сперму на время исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.

Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

• Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
• Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

Критерий исключения:

• Лечение любым из следующих препаратов:

  1. Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  2. Любая другая химиотерапия, иммунотерапия или противораковые препараты в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.
  3. Любое предшествующее применение антиандрогенной терапии (бикалутамид, абиратерон и/или энзалутамид)
• Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Компрессия спинного мозга, лептоменингеальный карциноматоз или метастазы в головной мозг - если они не имеют симптомов, лечатся и не стабилизируются и не требуют приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Одновременное применение эндокринной терапии (тамоксифен, анастрозол, летрозол, экземестан, оральные контрацептивы)
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая активный геморрагический диатез, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  1. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный из 3 последовательных электрокардиограмм (ЭКГ)
  2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
  3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, аномалии сывороточных электролитов, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинить интервал QT
  4. В личном анамнезе были обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковые аритмии (патологического происхождения, включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапная остановка сердца.
  5. Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность NYHA Grade 2 или выше
  6. Неконтролируемая гипотензия - систолическое АД <90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД <50 мм рт.ст.
  7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы для данного места
• Предыдущий анамнез ТГВ/ТЭЛА или эмболического инсульта, если в настоящее время не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия.

• Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 109/л
  2. Количество тромбоцитов < 100 x 109/л
  3. Гемоглобин < 8 г/л (Пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после переливания эритроцитов.)
  4. Аланинаминотрансфераза > 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН)
  5. Аспартатаминотрансфераза > 3 раз выше ВГН
  6. Общий билирубин > 1,5 раза ВГН (допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤2,0 раза ВГН и прямым билирубином в пределах нормы)
  7. Уровень креатинина более чем в 1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина < 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
  8. Протеинурия 3+ при анализе полосками или >500 мг/24 часа
  9. Натрий или калий за пределами нормального референтного диапазона для места
• Болезни печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит. Пациенты с положительным результатом IgG на основные антитела к гепатиту В допускаются к участию, если они принимают и соблюдают ежедневный пероральный прием профилактических препаратов против гепатита В.
• Пациент имеет серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность). например расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
• Тяжелое нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO, составляющему 50 % от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация О2, составляющая 89 % или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
• Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию абемациклиба или бикалутамида
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• У пациента имеется активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, гепатит Положительный поверхностный антиген В]. Для поступления скрининг не требуется.
• Наличие в анамнезе гиперчувствительности или аллергических реакций на абемациклиб или бикалутамид или на препараты аналогичной химической структуры или класса
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
• Одновременное применение с индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, рифампин, карбамазепин, зверобой продырявленный, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин), ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол) и субстраты CYP3A4 (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус). Полный список см. в Приложении C.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью / кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего испытания представителями обоих полов. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве метода контрацепции.