Abemacyklib w skojarzeniu z bikalutamidem w leczeniu przerzutowego raka piersi z dodatnim receptorem androgenowym i HER2-ujemnym

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek i analizami

  • Jeśli pacjent odmówi udziału w jakimkolwiek dobrowolnym eksploracyjnym badaniu i/lub genetycznym komponencie badania, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta i nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania
• Kobiety w wieku co najmniej 18 lat

• U pacjenta potwierdzono biopsją nawracającego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi HER2neu-ujemnego (w tym raka z przerzutami wyłącznie do kości) o U pacjenta konieczne było potwierdzenie biopsji miejsca przerzutu (z odpowiednim ER/PR/ barwienie HER2neu IHC)

  o Pacjent ma mierzalną lub możliwą do oceny chorobę, co wykazano na wyjściowym badaniu TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy przed leczeniem ze scyntygrafią kości LUB PET/CT

• Pacjent ma raka piersi AR+ (zdefiniowany jako > lub równy 1% barwienia w badaniu immunohistochemicznym próbki raka piersi z przerzutami)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni

• Jeśli pacjentka ma raka piersi z przerzutami ER+ lub PR+ (>1% w IHC):

  o pacjent musiał mieć wcześniej 1 linię leczenia hormonalnego z powodu przerzutów

  • dozwolona wcześniejsza ekspozycja na inhibitor CDK4/6 (abemacyklib. palbocyklib lub rybocyklib)
  • dozwolone nie więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej w przypadku przerzutów

• Jeśli pacjent ma raka piersi z przerzutami ER-, PR-, HER2 ("potrójnie ujemny"):

  o Pacjent mógł mieć wcześniej do 4 linii chemioterapii z powodu przerzutów i co najmniej 1 linię chemioterapii z powodu przerzutów

• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed randomizacją. Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a randomizacją (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii).
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

• Stan pomenopauzalny lub poddanie ablacji jajników za pomocą agonisty GnRH, takiego jak goserelina lub leuprolid. Stan pomenopauzalny definiuje się na podstawie jednego z następujących kryteriów:

  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników.
  • Wiek ≥ 60 lat.
  • Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu lub zahamowania czynności jajników) oraz FSH, LH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym, zgodnie z miejscową normą.

Jeśli pacjentka nie spełnia kryteriów stanu pomenopauzalnego, ale jest poddawana ablacji jajników za pomocą agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), takiego jak goserelina lub leuprolid, pacjentka kwalifikuje się do badania, pod warunkiem rozpoczęcia podawania agonisty GnRH co najmniej 2 tygodni przed C1D1 badanej terapii.

- Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 3 tygodnie po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, ponieważ należy zgłaszać przypadki ciąży, które wystąpiły podczas narażenia matki na abemacyklib. Jeśli po rozpoczęciu leczenia abemacyklibem u pacjentki lub współmałżonka/partnera zostanie stwierdzone, że jest w ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie. Dane dotyczące stanu płodu i karmienia piersią mają być gromadzone na potrzeby sprawozdawczości regulacyjnej i oceny bezpieczeństwa leków.

Uwaga: Zalecane metody antykoncepcji to: konsekwentne stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), metody podwójnej bariery (diafragma z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną), abstynencja seksualna (brak współżycia) lub sterylizacja.

Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy i nie spłodzenie dziecka lub oddanie nasienia na czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii.

Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

• Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
• Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie dowolnym z poniższych:

  1. Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
  2. Jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku
  3. Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na terapię antyandrogenową (bikalutamid, abirateron i/lub enzalutamid)
• Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Ucisk rdzenia kręgowego, rak opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu – o ile nie występują bezobjawowo, są leczone i stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej (tamoksyfen, anastrozol, letrozol, eksemestan, doustne tabletki antykoncepcyjne)
• W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym czynna skaza krwotoczna lub czynne zakażenie, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z 3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG)
  2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
  3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, zaburzenia stężenia elektrolitów w surowicy, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wydłużyć odstęp QT
  4. Osobista historia omdleń o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowych zaburzeń rytmu (o podłożu patologicznym, w tym między innymi częstoskurczu komorowego i migotania komór) lub nagłego zatrzymania krążenia.
  5. Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia 2 lub wyższego według NYHA
  6. Niekontrolowane niedociśnienie — skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <50 mmHg
  7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy dla miejsca
• Wcześniejsza historia DVT/PE lub udaru zatorowego, chyba że obecnie stosuje się terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe

• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 109/l
  2. Liczba płytek krwi < 100 x 109/l
  3. Hemoglobina < 8 g/l (Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Pierwsze leczenie nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu erytrocytów.)
  4. Aminotransferaza alaninowa > 3 razy powyżej górnej granicy normy (GGN)
  5. Aminotransferaza asparaginianowa > 3 razy GGN
  6. Bilirubina całkowita > 1,5-krotności GGN (dozwolone są pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0-krotności GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy)
  7. kreatynina >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (pomiar lub obliczenie za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
  8. Białkomocz 3+ w badaniu paskowym lub >500 mg/24 godziny
  9. Sód lub potas poza normalnym zakresem odniesienia dla danego miejsca
• Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby. Pacjenci, którzy są dodatnimi przeciwciałami IgG przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, mogą uczestniczyć, jeśli przyjmują i przestrzegają codziennych doustnych leków profilaktycznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
• Pacjent cierpi na poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [ np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2 lub wyższego).
• Poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i DLCO, która wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub wysycenie 02, które wynosi 89% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie abemacyklibu lub bikalutamidu
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną
• u pacjenta występuje aktywne ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne (wymagające dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), zakażenie grzybicze lub wykrywalne zakażenie wirusowe (takie jak znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład zapalenie wątroby dodatni na antygen powierzchniowy B]. Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
• Historia nadwrażliwości lub reakcji alergicznej na abemacyklib lub bikalutamid lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
• Jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca, bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil i nafcylina), inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, werapamil i worykonazol) oraz substraty CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus). Pełną listę zawiera Dodatek C.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią/karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Jeżeli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, obie płcie muszą je stosować przez cały czas trwania badania. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako metoda antykoncepcji.