Abemaciclib i kombination med Bicalutamid til androgenreceptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser

  • Hvis en patient afslår at deltage i nogen frivillig udforskende forskning og/eller genetisk komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordele for patienten, og han/hun vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen
• Kvinder på mindst 18 år

• Patienten har en biopsibekræftet diagnose af recidiverende, ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk HER2neu-negativ brystkræft (inklusive knoglemetastaserende sygdom) o Patienten skal have fået biopsibekræftelse af et metastatisk sted (med passende ER/PR/ HER2neu IHC-farvning)

  o Patienten har målbar eller evaluerbar sygdom som påvist på før-behandlingens baseline CT bryst, mave og bækken med knoglescanning ELLER PET/CT

• Patienten har AR+ brystkræft (defineret som > eller lig med 1 % farvning på immunhistokemi af metastatisk brystkræftprøve)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og minimum forventet levetid på 12 uger

• Hvis patienten har ER+ eller PR+ (>1 % på IHC) metastatisk brystkræft:

  o patienten skal have haft 1 tidligere linje med endokrin behandling i metastaserende omgivelser

  • tidligere eksponering af CDK4/6-hæmmere tilladt (abemaciclib. palbociclib eller ribociclib)
  • ikke mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi i metastatisk indstilling tilladt

• Hvis patienten har ER-,PR-, HER2-metastatisk brystkræft ("triple-negative"):

  o Patienten kan have haft op til 4 tidligere kemoterapilinjer i den metastatiske indstilling og mindst 1 tidligere kemoterapilinje i den metastatiske indstilling

• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og randomisering (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
• Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering.

• Postmenopausal status eller modtagelse af ovarieablation med en GnRH-agonist såsom goserelin eller leuprolid. Postmenopausal status defineres af et af følgende kriterier:

  • Tidligere bilateral oophorektomi.
  • Alder ≥ 60 år.
  • Alder < 60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen eller ovariesuppression) og FSH, LH og østradiol i det postmenopausale område pr. lokal normal.

Hvis patienten ikke opfylder kriterierne for postmenopausal status, men modtager ovarieablationsterapi med en gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist såsom goserelin eller leuprolid, er patienten kvalificeret til undersøgelsen, forudsat at GnRH agonisten startes mindst 2 uger før C1D1 af studieterapi.

- Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 3 uger efter endt terapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge, da tilfælde af graviditet, der opstår under moderens eksponering for abemaciclib, skal rapporteres. Hvis en patient eller ægtefælle/partner er fast besluttet på at være gravid efter påbegyndelse af abemaciclib, skal hun straks seponere behandlingen. Data om fosterudfald og amning skal indsamles til lovpligtig rapportering og lægemiddelsikkerhedsevaluering.

Bemærk: Anbefalede præventionsmetoder er: Konsekvent brug af en intrauterin enhed (IUD), dobbeltbarrieremetoder (membran med sæddræbende gel eller kondomer med præventionsskum), seksuel afholdenhed (ingen samleje) eller sterilisering.

Mænd skal acceptere at bruge kondom og ikke afføde et barn eller donere sæd i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter endt behandling.

En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
• Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med et af følgende:

  1. Ethvert forsøgsmiddel eller forsøgslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  2. Enhver anden kemoterapi, immunterapi eller anticancermidler inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  3. Enhver tidligere eksponering for anti-androgenbehandling (bicalutamid, abirateron og/eller enzalutamid)
• Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Rygmarvskompression, leptomeningeal carcinomatose eller hjernemetastaser - medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Samtidig brug af endokrin behandling (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, p-piller)
• Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

• Et af følgende hjertekriterier:

  1. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er)
  2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
  3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, abnormiteter i serumelektrolytter, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der er kendt for forlænge QT-intervallet
  4. Personlig historie med synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi (af patologisk oprindelse inklusive, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop.
  5. Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt NYHA grad 2 eller højere
  6. Ukontrolleret hypotension - Systolisk BP <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
  7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under nedre normalgrænse for stedet
• Tidligere Anamnese med DVT/PE eller embolisk slagtilfælde, medmindre der for øjeblikket er i terapeutisk antikoagulering

• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

  1. Absolut neutrofiltal < 1,5 x 109/L
  2. Blodpladeantal < 100 x 109/L
  3. Hæmoglobin < 8 g/L (Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.)
  4. Alaninaminotransferase > 3 gange den øvre grænse for normal (ULN)
  5. Aspartataminotransferase > 3 gange ULN
  6. Total bilirubin > 1,5 gange ULN (patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt)
  7. Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er > 1,5 gange ULN
  8. Proteinuri 3+ på oliepindsanalyse eller >500mg/24 timer
  9. Natrium eller kalium uden for det normale referenceområde for stedet
• Leversygdom som skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis. Patienter, der er hepatitis B Core antistof IgG positive, får lov til at deltage, hvis de tager og overholder daglig oral hepatitis B profylaktisk medicin
• Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [ f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Svært svækket lungefunktion som defineret som spirometri og DLCO, der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02-mætning, der er 89 % eller mindre i hvile på rumluft
• Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af abemaciclib eller bicalutamid
• Patienter med en aktiv blødende diatese
• Patienten har aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
• Anamnese med overfølsomhed eller allergisk reaktion over for abemaciclib eller bicalutamid eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• Samtidig administration med CYP3A4-inducere (f.eks. phenytoin, rifampin, carbamazepin, perikon, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil og nafcillin), CYP3A4-hæmmere (f. nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil og voriconazol) og CYP3A4-substrater (f.eks. alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, sicromusidin, quinidin og tacromusidin). Se appendiks C for en komplet liste.
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer/ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Hvis der anvendes barrierepræventionsmidler, skal disse fortsættes gennem hele forsøget af begge køn. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som præventionsmetode.