Abemaciclib i kombination med bikalutamid för androgenreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser

  • Om en patient avböjer att delta i någon frivillig undersökande forskning och/eller genetisk komponent i studien, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för patienten och han/hon kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien
• Kvinnor i åldern minst 18 år

• Patienten har en biopsibekräftad diagnos av återkommande, icke-opererbar, lokalt avancerad eller metastaserad HER2neu-negativ bröstcancer (inklusive benmetastaserande sjukdom) o Patienten måste ha fått biopsibekräftelse av ett metastaserande ställe (med lämplig ER/PR/ HER2neu IHC-färgning)

  o Patienten har en mätbar eller evaluerbar sjukdom, vilket framgår av CT av bröstet, buken och bäckenet före behandlingens baslinje med benskanning ELLER PET/CT

• Patienten har AR+ bröstcancer (definierad som > eller lika med 1 % färgning på immunhistokemi av metastaserande bröstcancerprov)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 utan försämring under de föregående 2 veckorna och minsta förväntade livslängd på 12 veckor

• Om patienten har ER+ eller PR+ (>1 % på IHC) metastaserad bröstcancer:

  o patienten måste ha haft en tidigare linje av endokrin behandling i metastaserande miljö

  • tidigare exponering av CDK4/6-hämmare tillåten (abemaciclib. palbociclib eller ribociclib)
  • inte mer än 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi i den metastatiska miljön tillåts

• Om patienten har ER-,PR-, HER2-metastaserande bröstcancer ("trippelnegativ"):

  o Patienten kan ha haft upp till 4 tidigare rader av kemoterapi i metastaserande miljö och minst 1 tidigare rad med kemoterapi i metastaserande miljö

• Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi med undantag för kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före randomisering. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och randomiseringen (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling).
• Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och randomisering.

• Postmenopausal status eller får ovarieablation med en GnRH-agonist som goserelin eller leuprolid. Postmenopausal status definieras av något av följande kriterier:

  • Tidigare bilateral ooforektomi.
  • Ålder ≥ 60 år.
  • Ålder < 60 och amenorré i 12 eller fler månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen eller äggstockssuppression) och FSH, LH och östradiol i postmenopausalt område per lokal normal.

Om patienten inte uppfyller kriterierna för postmenopausal status men får ovarieablationsbehandling med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist som goserelin eller leuprolid, är patienten berättigad till studien, förutsatt att GnRH-agonisten påbörjas minst 2 veckor före C1D1 av studieterapi.

- Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart

• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod innan studiestart, under hela studiedeltagandet och under 3 veckor efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare, eftersom fall av graviditet som inträffar under moderns exponeringar för abemaciclib bör rapporteras. Om en patient eller make/maka/partner bestäms vara gravid efter att abemaciclib påbörjats, måste hon omedelbart avbryta behandlingen. Data om fosterutfall och amning ska samlas in för myndighetsrapportering och läkemedelssäkerhetsutvärdering.

Obs: Rekommenderade preventivmetoder är: Konsekvent användning av en intrauterin enhet (IUD), Dubbelbarriärmetoder (Diafragma med spermiedödande gel eller kondomer med preventivmedelsskum), Sexuell avhållsamhet (ingen samlag) eller Sterilisering.

Män måste gå med på att använda kondom och inte avla barn eller donera spermier under hela studien och i 90 dagar efter avslutad behandling.

En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

• Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
• Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).

Exklusions kriterier:

• Behandling med något av följande:

  1. Alla prövningsmedel eller studieläkemedel från en tidigare klinisk studie inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
  2. Alla andra kemoterapi-, immunterapi- eller anticancermedel inom 21 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
  3. All tidigare exponering för antiandrogenbehandling (bicalutamid, abirateron och/eller enzalutamid)
• Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Ryggmärgskompression, leptomeningeal karcinomatos eller hjärnmetastaser - såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Samtidig användning av endokrin behandling (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, p-piller)
• Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive aktiva blödningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

• Något av följande hjärtkriterier:

  1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG)
  2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
  3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, abnormiteter i serumelektrolyter, medfödda långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år eller någon samtidig medicinering som är känd för förlänga QT-intervallet
  4. Personlig historia av synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi (av patologiskt ursprung inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd.
  5. Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt NYHA grad 2 eller högre
  6. Okontrollerad hypotoni - Systoliskt blodtryck <90 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck <50 mmHg
  7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre normalgränsen för platsen
• Tidigare anamnes på DVT/PE eller embolisk stroke, såvida inte för närvarande behandlas med terapeutisk antikoagulering

• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

  1. Absolut antal neutrofiler < 1,5 x 109/L
  2. Trombocytantal < 100 x 109/L
  3. Hemoglobin < 8 g/L (Patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå enligt utredarens bedömning. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen.)
  4. Alaninaminotransferas > 3 gånger den övre normalgränsen (ULN)
  5. Aspartataminotransferas > 3 gånger ULN
  6. Totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser är tillåtna)
  7. Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 gånger ULN
  8. Proteinuri 3+ på mätsticksanalys eller >500mg/24 timmar
  9. Natrium eller kalium utanför normala referensintervall för plats
• Leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit. Patienter som är hepatit B Core antikropp IgG positiva får delta om de tar och följer dagliga orala hepatit B profylaktiska läkemedel
• Patienten har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller behov av syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion [ t.ex. uppskattat kreatininclearance <30 ml/min], historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).
• Allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller 02-mättnad som är 89 % eller mindre i vila på rumsluft
• Okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos >1,5 x ULN
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra abemaciclib eller bicalutamid abemaciclib eller bikalutamid.
• Patienter med aktiv blödningsdiates
• Patienten har aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigen positiv]. Screening krävs inte för registrering.
• Historik med överkänslighet eller allergisk reaktion mot abemaciclib eller bicalutamid, eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav
• Samtidig administrering med CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, rifampin, karbamazepin, johannesört, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil och nafcillin), CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, indinavirinazol, itralopodina, neftovirkonazol, itralopodina, nefavirenz, itravirin, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycin, verapamil och voriconazol) och CYP3A4-substrat (t.ex. alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, kinolimus, ta sicromusidin och ta sicromusidin). Se bilaga C för fullständig lista.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar/dimer, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Om barriärpreventivmedel används måste dessa fortsätta under hela försöket av båda könen. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som preventivmedel.